苯达莫司汀治疗边缘区淋巴瘤的单中心回顾性研究

蓝晓凤，贤晓敏，刘玄勇，陈丽萍，王月乔，王强，郭智*（.武汉科技大学医学院，武汉 430065；.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院，深圳 586）

边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）是一种惰性B细胞淋巴瘤，起源于淋巴结和其他淋巴组织中的边缘区B细胞。根据MZL中引发疾病的B细胞的位置不同，世界卫生组织（WHO）将其分为3种亚型，分别为脾脏边缘区淋巴瘤（SMZL）、黏膜相关淋巴样组织边缘区淋巴瘤（MALT）和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）。其中，最常见的是MALT，占MZL的70%，而SMZL和NMZL各占MZL的20%和10%。MZL是常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），占成人NHL的8%～15%，MZL的发病率也随年龄呈指数增长。此外，MZL临床表现广泛，发展缓慢，但常常复发，无法治愈，部分可转变为侵袭性淋巴瘤。因此，寻找一种疗效好、毒副作用低并可获得较长缓解期和可耐受的治疗方案尤为重要。苯达莫司汀是一种氮芥衍生物，兼具烷化剂和抗代谢双重功能。2008年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了苯达莫司汀在慢性淋巴细胞白血病以及惰性 B 细胞NHL治疗中的应用。随着临床治疗经验的增加，苯达莫司汀逐渐被应用于淋巴增生性疾病的临床治疗。然而该药在国内上市时间较短，其用于MZL治疗的有效性和安全性尚未有多中心、大规模的临床数据和经验支持。本文就苯达莫司汀在MZL治疗的有效性及安全性进行观察和评价，为该药用于MZL的临床治疗提供数据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

共纳入2020年 6月至2021年12月中国医学科学院北京协和医院肿瘤医院深圳医院血液淋巴瘤科应用苯达莫司汀单药或联合利妥昔单抗治疗的29例MZL患者进行回顾性分析，其中男性14例，女性15例；中位年龄57岁（年龄35～84岁）；≥70岁11例，＜70岁18例；根据Ann Arbor临床分期标准，Ⅰ/Ⅱ期10例，Ⅲ/Ⅳ期19例；其中结外边缘区淋巴瘤21例（眼眶8例/胃肠6例/腮腺4例/鼻咽2例/舌根1例），结内边缘区淋巴瘤8例；初治19例，复发难治10例；有大包块4例，没有大包块25例；IPI评分≥3分11例，＜3分18例；乳酸脱氢酶（LDH）正常16例，高于正常13例；有B症状（不明原因体质量下降10%，发热38℃，盗汗）4例，没有B症状25例；骨髓累及8例，不累及21例；接受苯达莫司汀单药治疗6例，联合利妥昔单抗治疗23例。

纳入标准：① 病理诊断明确的MZL，至少有1个可测量的病灶，符合RECIST1.1标准；②患者的临床资料、疾病特点、治疗方式等相关资料能够在该院病历查询系统、影像及检验查询系统得到详细记录；③ 患者年龄≥18岁；④为初治或复发难治MZL，接受苯达莫司汀单药或联合利妥昔单抗治疗；⑤ 全身功能状态评分（ECOG）≤2；⑥ 每例患者至少完成2个周期化疗，至少有1次疗效评估。

排除标准：① 合并其他恶性肿瘤病史；②有肝、肾或其他器官功能性障碍；③ 伴有精神性疾病；④ 处于妊娠期或哺乳期；⑤ 乙肝病毒DNA定量大于2000 IU·mL；⑥ 病历资料不全和随访不到者。

1.2 治疗方案

6例患者接受苯达莫司汀单药治疗，24例患者接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗，苯达莫司汀具体剂量为90 mg·m，第1、2日使用，利妥昔单抗剂量为375 mg·m，第0日使用，每28日为1个周期。治疗期间监测血常规、肝肾功能和消化道反应等。每2个周期后评估疗效，若治疗有效可继续用药达6～8个周期，如治疗无效或毒性不能耐受则按NCCN或CSCO指南更换相应的后线治疗方案。

1.3 疗效及不良反应评价

每2个周期治疗结束后行增强CT或PET-CT扫描，参照非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、未确定的完全缓解（CRu）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）；以客观缓解率（ORR、CR/CRu＋PR）作为评价近期疗效的主要指标。采用电话或门诊随访，随访截止至2022年2月28日；无进展生存期（PFS）定义为从苯达莫司汀治疗开始至PD或任何原因导致的死亡；缓解持续时间（DOR）定义为苯达莫司汀治疗达到PR或CR/CRu至客观证据证实疾病进展的时间；评价为CR/CRu、PR、SD的患者还需要经4周后的疗效确认，以后每2个月随访1次，并行相关检查。不良反应分级参照美国国立癌症研究所制订的通用不良反应术语标准（CTC-AE）5.0版本。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件对研究数据进行统计处理。计数资料采用频数进行统计描述，非正态分布的资料以中位数表示，率的比较采用卡方检验，

P

＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

29例患者共计治疗120个周期，中位疗程为5个周期。治疗2～4周期后均可评价，其中CR/CRu 14例（48.3%），PR 10例（34.5%），SD 5例（17.2%），PD 0例，总客观缓解率（ORR）为82.8%。卡方检验分析近期疗效与年龄（＜70岁、≥70岁）、治疗线数（初治、复发难治）相关（

P

＜0.05），见表1。

表1 29例边缘区淋巴瘤患者的临床特征与疗效分析
Tab 1 Clinical characteristics and efficacy of 29 MZL patients

特征 n（%） CR/CRu[n（%）] PR[n（%）] SD PD ORR[n（%）] P总体 29 14（48.3） 10（34.5） 5 0 24（82.8）性别 男 14（48.3） 6（42.9） 6（42.9） 2 0 12（85.7） 0.684女15（51.7） 8（53.3） 4（26.7） 3 0 12（80.0）年龄/岁 ≥70 11（37.9） 4（36.4） 2（18.2） 5 0 6（54.5） 0.002＜70 18（62.1） 10（55.6） 8（44.4） 0 0 18（100）分期 Ⅰ～Ⅱ 10（34.5） 8（80.0） 0 2 0 8（80.0） 0.775Ⅲ～Ⅳ 19（65.5） 6（31.6） 10（52.6） 3 0 16（84.2）骨髓累及 累及 8（27.6） 2（25.0） 4（50.0） 2 0 6（75.0） 0.495不累及 21（72.4） 12（57.1） 6（28.6） 4 0 18（85.7）B症状 有 4（13.8） 2（50.0） 0 2 0 2（50.0） 0.658没有 25（92.6） 14（56.0） 9（36.0） 4 0 23（92.0）LDH 正常 16（44.4） 10（62.5） 6（0.375） 0 0 16（100） 0.917高于正常 13（55.6） 4（30.8） 4（30.8） 5 0 8（61.5）IPI评分 ≥3 11（22.2） 6（54.5） 2（18.2） 3 0 8（72.7） 0.264＜3 18（77.8） 8（44.4） 8（44.4） 2 0 16（88.9）肿瘤大小/cm ≥7.5 4（14.8） 2（50.0） 0 2 0 2（50.0） 0.620＜7.5 25（86.2） 12（48.0） 10（40.0） 3 0 22（88.0）Ki-67 ≥30% 13（44.8） 6（46.2） 4（30.8） 3 0 10（76.9） 0.453＜30% 16（55.2） 8（50.0） 6（37.5） 2 0 14（87.5）方案 单药 6（20.7） 0 4（66.7） 2 0 4（66.7） 0.241 BR 23（79.3） 14（60.9） 6（26.1） 3 0 20（87.0）分型 结外MZL 21（72.4） 10（47.6） 6（28.6） 5 0 16（76.2） 0.129结内MZL 8（27.6） 4（50.0） 4（50.0） 0 0 8（100）治疗线数 初治 19（65.5） 12（63.2） 6（31.6） 1 0 18（94.8） 0.019复发难治 10（34.5） 2（20.0） 4（40.0） 4 0 6（60.0）

2.2 随访结果

随访截至2022年2月28日，29例患者中位随访时间为12个月（3～20个月），由于随访时间较短，仅2例出现PFS终点事件（均为PD），PFS和OS结果未成熟。

2.3 不良反应

29例患者主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应。最常见骨髓抑制为中性粒细胞减少（44.8%）、白细胞减少（37.9%）、血小板减少（34.5%）、贫血（6.9%）；胃肠道反应（26.7%）以恶心、呕吐、食欲下降为主，均为1、2级；其他为皮疹（3.4%）。3/4级不良反应为中性粒细胞减少（20.7%）、白细胞减少（6.9%），未出现3/4级非血液学毒性，详见表2。

表2 苯达莫司汀治疗MZL不良反应分析
Tab 2 Adverse reactions of bendamostine for MZL

不良反应 1级 2级 3级 ≥4级 总数[n（%）]白细胞减少 3 6 2 0 11（37.9%）中性粒细胞减少 3 4 4 2 13（44.8%）血小板减少 4 0 4 2 10（34.5%）贫血 2 0 0 0 2（6.9%）恶心 2 1 0 0 3（10.3%）呕吐 2 0 0 0 2（6.9%）食欲下降 2 1 0 0 3（10.3%）皮疹 1 0 0 0 1（3.4%）

3 讨论

MZL分型较多且具有不同的临床和病理学特征，病程进展慢，易复发，危害患者的生命安全。常规治疗方案效果有限，甚至有些治疗药物容易出现耐药，给临床用药和治疗增加了极大的难度。

苯达莫司汀化学名为4-[5-[双（2-氯乙基）氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐，它独特的结构使其兼具了烷化剂和抗代谢双重功能。苯达莫司汀主要作用机制有以下四个方面：第一，通过氮芥与其衍生物作用形成亲电子基，这些电子基团形成共价键和富电子的亲核基，使得DNA单双链交联，最终干扰DNA的合成，阻碍其功能发挥；第二，通过诱导类似DNA碱基切除修复的独特机制，最终达到作用目的；第三，从多方面诱导细胞凋亡；第四，通过抑制细胞有丝分裂调控细胞周期点，导致有丝分裂紊乱。国外已有临床研究提示苯达莫司汀可用于血液系统肿瘤的治疗，并证实了其在慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、NHL和乳腺癌等多种恶性肿瘤治疗中的疗效。然而该药在国内上市时间还不长，尚需要更多的临床研究数据来证实其对国内人群的有效性和安全性。

本研究中纳入29例以苯达莫司汀单药或苯达莫司汀联合利妥昔单抗的MZL患者，共计治疗120个周期，中位疗程5个周期，治疗2个周期以上的患者均纳入统计分析。结果显示CR/CRu占 比48.3%，PR占 比34.5%，SD占 比17.2%，PD为0，相较于国内较早期报道的临床研究结果CR为24%，PR为52%，SD为12%，PD为12%，CR率、ORR更高；其次，本研究的ORR为86.21%，相较于Salar等的研究结果（ORR为100%，CR为98%）略低，可能是因为两个研究对于最终纳入统计分析的患者临床基线等不尽相同；也可能是纳入本研究样本量少产生的偏差；但本研究结果与Morigi等报道的一项单中心回顾性研究结果（65例，其ORR为89.2%）以及王亚文等报道的同类型研究结果（ORR为90.0%，CR为60.0%）接近，提示苯达莫司汀用于MZL治疗的有效性。BRIGHT研究是一项Ⅲ期的开放标签的非劣研究，研究对比了苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）与R-CHOP或R-CVP标准治疗初治惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）或套细胞淋巴瘤的安全性及有效性，初步研究结果显示，一线使用BR方案所取得的CR率并不低于R-CHOP/R-CVP（31%

vs

25%），安全性不亚于标准治疗。BRIGHT研究的长期随访显示，BR组的PFS、EFS和DOR显著优于R-CHOP/R-CVP组，OS无显著差异，安全性结果与之前报道的一致。本研究初治和复发难治MZL患者CR率达63.2%和20%，初治患者取得明显高于BRIGHT研究的CR率，复发难治患者亦取得不错的CR率。同时，本研究观察到苯达莫司汀对不同年龄分组（年龄＜70岁、≥70岁）、治疗线数（初治、复发难治）患者的疗效差异有统计学意义，后续可考虑入组更多病例，设置对照组，增加随访时间进行验证。本研究随访时间较短，PFS和OS结果未成熟，故本次未纳入统计。

本次29例患者主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应。其中16例出现骨髓抑制（55.2%）；8例患者出现胃肠道反应（27.60%），1例患者出现皮疹（3.4%），3/4级不良反应主要为中性粒细胞减少（20.7%）、白细胞减少（6.9%），未出现3/4级非血液学毒性，与其他同类型研究一致，提示不良反应可控。

本研究通过对29例以苯达莫司汀为基础治疗方案的MZL患者临床数据进行统计分析，结果提示该药用于MZL的疗效佳、不良反应可控、安全性高，可以作为初治及复发难治MZL的选择。但由于本研究样本量小，存在一定的局限性，需要更多的大样本随机对照研究进行验证。