中药调节银屑病相关分子研究进展

林立，王姗姗，杨素清

1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；

2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040

临床上，银屑病是以皮肤潮红、斑块、鳞屑为主要皮损表现的炎症性皮肤疾病，微观上可见角质形成细胞（KCs）异常分化增殖背景下的真皮上层血管增生和免疫细胞在真皮和表皮层的浸润扩张。目前，免疫系统紊乱、血管新生、遗传和环境因素被认为是关键病因，也是其发病机制探索和研究的热点。虽然生物制剂在中重度银屑病治疗中已被广泛使用，但其安全性仍有待观察，而传统药物如维A酸类、皮质类固醇、维生素D衍生物、煤焦油等疗效不佳。中药多效应、多靶点、广覆盖的优势在银屑病治疗中发挥出良好作用。近年来，随着靶向细胞、信号通路及基因水平研究的深化，有关中药治疗银屑病作用的分子机制研究不断出现，兹就相关研究综述如下。

1 分子机制研究

1.1 免疫炎症相关分子

银屑病发病机制的核心源于免疫介导，其所覆盖的多种免疫细胞和分子通过交互作用开启特定免疫通路，影响银屑病的发病。在众多免疫介导机制中，以T淋巴细胞为基点涉及多亚群、多因子、多交互的免疫反应被认为是银屑病发生的关键环节。从经典的Th1/Th2平衡偏移，到Th17介导的白细胞介素（IL）-23/IL-17通路，以至Th17/Treg动态平衡对银屑病的影响，所涉及的分子通过发挥对靶细胞正向调节或反向抑制作用，构建了庞大且复杂的免疫机制网络体系。

1.1.1 干扰素-γ

干扰素-γ（IFN-γ）具有抗肿瘤、免疫调节等多种生物活性，能诱导KCs过度增殖，致表皮增厚而产生银屑病皮损。作为Th1细胞的标志性分子，其在银屑病中高表达，提示Th1/Th2平衡处于Th1占优势、Th2受抑制的免疫状态。

高扬等实验发现，中药复方银屑1号（白花蛇舌草、土茯苓、板蓝根、生地黄、白鲜皮、车前草、半边莲、大黄等）可缓解咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠角质增生，降低小鼠外周血清中炎症相关因子IFN-γ、IL-6和IL-17含量，下调核因子（NF）-κB蛋白及mRNA表达。提示银屑1号可减少IFN-γ分泌，控制KCs异常增生和干预皮损部位炎性反应，而其对IFN-γ调控可能受NF-κB信号通路的影响。阴俊等研究显示，制备顺浓度梯度五倍子膏剂，局部应用于转基因K14-VEGF银屑病小鼠，连续用药4周后，ELISA检测到小鼠外周血清IFN-γ含量下降，且以高剂量组最为明显，IL-4水平未见明显变化。表明五倍子可特异性下调IFN-γ，并通过抑制IFN-γ分泌，纠正Th1优势的Th1/Th2失衡状态，弱化银屑病炎症刺激。季天皓等临床观察发现，在青黛丸（青黛、土获、丹参、白术、建曲等）联合甲氨蝶呤治疗银屑病8周后，以银屑病皮损面积和严重性指数（PASI）-75为阈值，联合治疗组达到PASI-75者的IFN-γ水平比单用甲氨蝶呤组患者下降更为明显；实时荧光定量PCR测定显示，GATA3和IL-4 mRNA表达高于IFN-γ、IL-12和T-bet mRNA表达。故推测复方青黛丸通过抑制IFN-γ同时增强IL-4分泌，参与调节银屑病Th1/Th2免疫应答过程，且此途径受到T-bet和GATA-3之间相对表达的制约。

1.1.2 肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）具有促进多种炎症细胞活化和相关因子分泌、扩大炎症级联反应的能力，既参与Th17介导的免疫异常，又直接作用于KCs促进其增殖，故与银屑病的发病和进行性加重密切相关。

揭英桃等实验发现，与口服给药方式比较，L-茶氨酸（绿茶中所提取的一种游离性氨基酸）局部涂抹IMQ诱导的银屑病模型小鼠病损部位皮肤，能减少小鼠咬/舔和畏缩2种自发性行为，广泛抑制小鼠表皮和真皮层TNF-α三聚体和单体表达，并阻止瘙痒相关分子TRPV1上调。表明L-茶氨酸通过下调TNF-α表达和抑制外周感觉神经纤维异常生长途径，表现出局部慢性抗炎与缓解银屑病瘙痒的作用。陈梦雅等设置对照实验，探究银屑1号对中性粒细胞分泌TNF-α的影响，ELISA检测显示银屑1号可明显降低银屑病患者外周血中性粒细胞分泌TNF-α，且其抑制程度随药液浓度下降而减弱，中药原液组的抑制程度优于雷公藤对照组。推测下调中性粒细胞TNF-α表达，进而抑制Th1免疫反应，减缓炎症发生及KCs增殖，可能是银屑1号有效治疗银屑病的途径之一。Xiang等研究显示，氧化苦参碱能抑制IMQ诱导的小鼠瘙痒，减轻皮肤角质化和炎症浸润；蛋白质组学和转录组学等分析发现，氧化苦参碱干预可下调p-P38和p-ERK因子表达，降低TNF-α、IL-17等炎性分子水平，KCs受TNF-α和IFN-γ刺激后高表达的热休克蛋白90、60受抑制。表明氧化苦参碱可通过抑制热休克蛋白90、60介导MAPK信号通路下调TNF-α等，以缓解银屑病瘙痒和炎症。

1.1.3 Th17相关分子

以IL-23/Th17/IL-17轴为基点的免疫机制对包括银屑病在内的多种炎症性疾病的发生发展至关重要。作为该通路的上游调节分子，IL-23通过与Th17细胞上的特异性IL-23受体结合，刺激Th17增殖分化和炎性因子分泌，并维持其稳定。IL-17是该通路的下游调节分子，也是构建和维持银屑病免疫和炎症表型的基础分子，可作用于KCs、树突状细胞等靶细胞，加剧皮肤炎症反应。

徐嘉智等实验观察到，以不同浓度洋金花提取物灌胃处理IMQ诱导的银屑病模型小鼠，均可见小鼠背部银屑病样皮损改善、表皮厚度变薄、皮肤鳞屑减少；洋金花提取物可阻碍CD4T细胞聚集、下调银屑病模型小鼠皮损处炎症分子IL-17、IL-23和NF-κB表达。表明洋金花提取物缓解炎症反应和阻碍KCs生成作用是通过下调IL-23和IL-17水平，干预IL-23/IL-17轴，进而抑制下游NF-κB信号通路完成。王丽等临床观察显示，经典方清营汤可明显降低银屑病血热证患者中医证候、PASI及皮肤病生活质量指数评分；经过清营汤干预，患者外周血Th17细胞百分比和相关分子（IL-17、IL-23、IL-22、IL-21）水平下降，信号传导与转录激活因子3（STAT3）和维甲酸相关孤儿核受体γt（RORγt）明显低表达。推测清营汤通过调节STAT3和RORγt而影响IL-23/Th17轴，抑制IL-17分泌，进而对银屑病血热证患者起治疗作用。任国华等研究显示，白芍总苷能减小中重度银屑病皮损面积，对比单用窄谱中波紫外线照射治疗，加用白芍总苷的联合治疗组患者外周血清IL-23、IL-17下降更为明显，皮损内KCs的PAR-2染色平均吸光度值更低。提示白芍总苷对IL-23和IL-17的抑制作用或许对削弱KCs内PAR-2的前炎症效应有积极影响，是其减轻病情、缩短治疗时间的原因之一。王雾等探究人参皂苷CK对银屑病的治疗作用发现，人参皂苷CK给药后，IMQ诱导银屑病模型小鼠背部红斑、鳞屑皮损减轻，表皮增厚明显减弱，皮损组织IL-23、IL-17表达显著下降，JAK1、JAK2、STAT3磷酸化水平降低。可认为人参皂苷CK下调IL-23和IL-17，抑制 JAK1/2-STAT3活化，逆向调节IL-23/IL-17-JAK1/2-STAT3的作用机制与缓解病变部位皮损联系紧密。

1.1.4 调节性T细胞

IL-10是一种免疫抑制分子，可诱导靶细胞活性和免疫应答能力下降，而转化生长因子-β（TGF-β）具有抑制免疫活性细胞增殖等作用，二者协同维持调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能。Th17/Treg免疫失衡机制已被证实在银屑病中存在，IL-10及TGF-β表达水平影响Th17/Treg平衡的偏移，因而在银屑病发病过程中的地位不容忽视。

Tuekam等研究表明，雷公藤多苷能改善银屑病样皮损，增加IL-10含量，降低IL-17、IL-23分泌，提示雷公藤多苷对银屑病机体已失衡的免疫稳态修复作用依赖于对IL-10、IL-17、IL-23等Th17/Treg相关分子的调控，进而激活Treg的免疫耐受，拮抗Th17的炎症加剧。王菲菲等研究显示，清热凉血方（蛇莓、白英、土茯苓、白花蛇舌草、牡丹皮、生地黄、赤芍、紫草）可有效改善潮红、脱屑的银屑病皮损，上调外周血CD4T细胞表面TIGIT和IL-10表达，降低IFN-γ和IL-17A水平。表明清热凉血方通过上调CD4T细胞表面TIGIT表达，刺激IL-10释放，抑制IFN-γ、IL-17A分泌，调节局部免疫状态紊乱，进而实现“凉血清热、活血解毒”之功治疗血热型银屑病。热比姑丽•伊斯拉木等实验表明，土大黄乙醇提取物作用于银屑病小鼠背部皮肤可增强病损部位TGF-β1及神经纤毛蛋白1（NRP-1）表达，且增强程度表现出浓度相关性。提示土大黄乙醇提取物能通过上调皮损组织TGF-β1及NRP-1表达而增强Treg对其他效应性T细胞增殖活性的抑制功能，纠正Th17/Treg失衡，此效应对调节下游IL-23/IL-17轴，维持或恢复表皮组织免疫稳态，促进银屑病向愈有积极意义。一项关于龙胆泻肝汤对寻常型银屑病的研究显示，银屑病患者皮损处p38 MAPK蛋白及基因表达与炎性分子水平呈正相关，龙胆泻肝汤在减轻皮损、改善临床症状同时，降低外周血TGF-β、IL-6、IL-17、IL-23等炎性因子水平。表明TGF-β、IL-6低表达可抑制Th17分化，下调其他炎性因子水平，这种以p38 MAPK和Th17作为端点的信号通路可能是龙胆泻肝汤治疗寻常型银屑病的作用靶点。

1.2 血管新生相关分子

银屑病皮损处早期病理改变源于新血管形成及分布异常，其过程主要受两大类分子调控，即促进血管新生类和抑制血管新生类，二者间拮抗对立效应失衡是导致血管异常增生，影响银屑病发生发展的因素。在已被证实与银屑病发病机制高度相关分子中，血管内皮细胞生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMP）是促血管新生的代表，基质金属蛋白酶抑制物在拮抗血管生成中扮演关键角色。

1.2.1 血管内皮细胞生长因子

作为一种特异性促血管生成因子，VEGF在血管新生过程中发挥重要作用。在银屑病中，VEGF家族成员与特定受体结合形成二聚体激活不同信号通路，影响血管内皮细胞增生和迁移，致新血管形成，为维持KCs异常增殖创造条件，建立恶性循环，导致皮损进行性加重。

Lv等研究表明，养血解毒方（当归、生地黄、丹参、鸡血藤、麦冬、玄参、土茯苓、白花蛇舌草、天花粉等）可降低银屑病模型小鼠PASI评分，减少微血管数量；另外，ELISA及Western blot分析显示VEGF、Survivin水平下调，p-Akt、p-Gαq、GSK3β、β-catenin水平降低。表明养血解毒方能通过PI3K/Akt通路抑制Survivin表达，下调VEGF水平，调节微血管凋亡和生成，从而改善银屑病皮损部位微循环病变。王鹏等临床观察显示，银屑病血热证患者经凉血消风散（水牛角、生地黄、紫草、鸡血藤、牛蒡子、金银花、荆芥、赤芍、生石膏等）治疗后，皮肤病损缓解、中医症状总积分下降；对比常规西医治疗，联合凉血消风散治疗下调患者外周血VEGF、MMP-9、TGF-β1、TNF-α水平更明显。提示凉血消风散有助于抑制血管新生，减轻免疫损伤，促进银屑病皮损修复。

1.2.2 基质金属蛋白酶

MMP是一种胞外与膜相关的钙依赖性和含锌内肽酶，参与包括血管新生、肿瘤浸润和转移、细胞生长和凋亡在内的多种病生理过程。MMP-2和MMP-9均可由树突状细胞（DCs）和KCs分泌，前者促进胞外蛋白水解，后者调节血管内皮细胞通透性，二者协同参与银屑病皮损处新生血管的形成。

李龙妹等研究表明，重楼皂苷Ⅰ可抑制细胞增殖和浸润，并以浓度依赖性下调MMP-2、MMP-9和NF-κB p65 mRNA和蛋白表达，且NF-κB p65过表达后逆转了重楼皂苷Ⅰ对MMP-2、MMP-9 mRNA下调。表明重楼皂苷Ⅰ通过抑制NF-κB p65通路抑制下游MMP-2和MMP-9表达，进而阻碍细胞增殖和转移过程，对银屑病治疗机制的研究或有建设性意义。张红珍等以补阳还五汤灌胃培养后的大鼠血清作用于体外培养的血管平滑肌细胞，RT-PCR检测显示MMP-2 mRNA、MMP-9 mRNA、Rho激酶mRNA表达均下调。表明补阳还五汤含药血清可通过抑制Rho激酶活性，下调MMP-2 mRNA、MMP-9 mRNA表达，调控MMP-2和MMP-9水平而抑制血管平滑肌细胞增殖，此机制或可用于银屑病治疗。崔阳临床观察显示，凉血退银汤（土茯苓、白花蛇舌草、生地黄、大青叶、苦参、玄参、薏苡仁、黄柏、青蒿、黄芩）可缓解银屑病患者皮损，改善其中医证候积分；治疗后患者皮损中的VEGF、MMP-2、MMP-9阳性率明显降低；相关性分析显示，VEGF、MMP-2、MMP-9与中医证候积分和PASI评分均呈正相关。提示凉血退银汤治疗银屑病促进皮损愈合，提高治疗效果，与对皮损中VEGF、MMP-2、MMP-9水平的负向干预作用关系紧密。

1.2.3 基质金属蛋白酶抑制物

作为一种特异性MMPs内源性抑制剂，基质金属蛋白酶抑制物（TIMP）通过直接抑制MMPs活性和间接调节血管重塑过程，拮抗MMPs对细胞外基质降解，调节细胞增殖和运动，抑制血管新生，在银屑病皮损前变化中产生重要作用。

林小英等研究发现，淫羊藿苷可使MMP-2、TIMP-1蛋白表达下调，MMP-9蛋白表达上调。推测基于淫羊藿苷对MMP-9/TIMP-1失衡纠正和对MMP-2表达影响的机制，应用淫羊藿于银屑病的治疗中对疾病向愈存在积极意义。韩科等临床观察显示，脓疱型银屑病患者经化银解毒汤（生地黄、赤芍、丹参、土茯苓、紫草、黄药子等）治疗后血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平明显下降；与阿维A胶囊对照组近期疗效相当，而远期效果化银解毒汤明显优于阿维A胶囊。提示化银解毒汤通过影响TGF-β1及调控MMP-9/TIMP-1发挥治疗脓疱型银屑病的作用。周牡娜等实验表明，六味地黄醇提物（主要成分为多糖、丹皮酚、黄酮等）可诱导肿瘤细胞凋亡；细胞内VEGF、促血管生成素-2（Ang-2）蛋白表达明显降低，血小板反应素（TSP）、TIMP-2蛋白表达明显升高。说明六味地黄醇提物可能通过下调细胞内血管相关因子VEGF、Ang-2，上调TSP、TIMP-2表达，而增强对异常活化细胞的抑制作用，此效应可指导调节血管相关分子，阻碍KCs过度增殖的银屑病治疗方案。

1.3 遗传相关分子

表观遗传网络平衡的破坏已被证实与银屑病发生发展联系密切。miRNA是基因表达和调控的关键分子，通过多靶点、多通路抑制其他信使RNA翻译过程，加强负调控基因表达效应，调节相关因子水平，参与细胞增殖分化、免疫应答、炎症反应等病理生理过程。异常表达的miRNA被认为可能是银屑病潜在标志物和治疗的新型切入点。现已发现银屑病异常表达的miRNA超过250个，其中miR-21、miR-155、miR-124、miR-203等均被认为参与银屑病的发生。

刘依璐等研究发现，紫草素能浓度依赖性抑制人类永生化表皮细胞（HaCaT）增殖，并明显拮抗表皮生长因子（EGF）对HaCaT细胞增殖的正向刺激；同时对miR-21模拟剂和miR-21抑制剂作类比实验发现，miR-21抑制剂可下调HaCaT细胞增殖细胞核抗原（PCNA）蛋白表达，表现出类紫草素样结果，而miR-21模拟剂对受紫草素干预的HaCaT细胞增殖细胞核抗原（PCNA）蛋白下调表现出逆转作用，且重复实验结果相似。推测紫草素参与治疗银屑病的机制与下调miR-21，破坏miR-21-KCs反馈调节，进而抑制KCs增殖有关。安月鹏等研究表明，蜈蚣败毒饮（蜈蚣、紫草、土茯苓、鬼箭羽、乌梢蛇、甘草）可剂量依赖性改善IMQ诱导银屑病鼠模型皮损（MPASI）；并检测到miR-155 mRNA下调，SOCS1 mRNA上调，JAK2/STAT3通路相关蛋白表达抑制，尤以高剂量组最为明显；数据分析发现，miR-155、JAK2、STAT3与ΔMPASI间呈负相关。说明蜈蚣败毒饮可通过下调miR-155干预其下游SOCS1-JAK2/STAT3信号通路，从而发挥治疗作用。肖月园等实验发现，竹黄颗粒含药血清可有效抑制KCs增殖和迁移；并检测到Keratin6、Keratin16、MMP1、MMP9蛋白表达明显下调，PI3K/Akt和ERK通路蛋白被显著抑制，miR-124-3p降低，FGFR2升高的异常水平得到恢复。表明竹黄颗粒治疗银屑病或可能通过表达miR-124-3p和/或下调成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2），抑制下游PI3K/Akt及ERK激活，以制约KCs增殖方式实现。张抒等研究显示，姜黄素对HaCaT细胞增殖有明显抑制作用，且在安全浓度范围内高浓度姜黄素可明显降低受VEGF干预和未经处理的HaCaT细胞miR-203水平。表明姜黄素通过下调miR-203，干预其介导的细胞内信号通路，从而表现出对VEGF拮抗和减弱KCs增殖，达到治疗银屑病目的。

2 展望

银屑病病理机制涉及多靶点、多细胞、多通路，目前治疗方式虽不断更新迭代，但临床效果并不显著。中药成分复杂且作用广泛，对银屑病疗效突出，是临床治疗的良好补充和替代药物。包括免疫分子、血管新生分子、遗传分子等在内的多种分子作为“细胞-分子-通路-分子-表型”的核心桥梁因素，在银屑病中联系着微观病理的病变异常，介导了宏观疾病的表达发生。中药对这些银屑病相关分子进行有效调控，丰富了对银屑病分子机制的认知，扩大了治疗的选择范围。

当然，目前相关研究尚存不足之处，如中医辨证分型如何与靶向分子治疗结合统一、中药单体或复方长期使用的安全性评价、名医名方高质量临床研究支持和大数据分析，以及实验研究阳性结果向临床治疗实践的转化应用等。总之，中药对银屑病相关分子干预调控机制仍有很大的探索空间，今后应深入研究，以夯实中医防治银屑病的理论基础，构建多元交互的银屑病机制科研网络，开辟银屑病安全有效的治疗新途径。