基于患者报告结局的急性白血病患儿治疗相关的特征分类

魏谐瑶 沈南平 刘砚燕 孙霁雯 阮海珊 袁长蓉 张黎露

(1.上海交通大学护理学院，上海 200025；2.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，上海 200127；3.复旦大学护理学院，上海 200032;4.中国台湾和信治癌中心医院护理进阶教育中心，台湾 11259)

化疗作为主要的治疗手段，在整个疾病治疗过程中会带来多种症状困扰和功能障碍[1]。多个单一症状间相互关联和影响，呈现集群趋势(即症状群)，强化了患儿的症状体验[2-3]。尤其是化疗后7～14 d，大剂量、高强度的化疗药物会导致患儿出现骨髓抑制、心脏毒性等不良反应，严重影响其健康相关结局[4]。以往研究常以“症状”变量为中心，关注症状之间的关系，却忽略了在整个疾病治疗过程中症状、功能等健康结局的错综复杂，存在着大量的个体差异[5-6]，会形成异质性群体。不同特征的人群可能会产生不同状态的反应模式从而形成不同的亚组[7]。因此，收集和识别白血病儿童不同的健康结局对特定治疗阶段的患儿个性化照护至关重要。儿童的整体健康主要包含生理、心理和社会3个方面，在临床研究中患儿常通过回答量表中高信息量的条目自我报告多种症状或功能状态的健康结局。近年来，儿童患者报告结局测量信息系统(pediatric patient-reported outcomes measurement information system，pediatric PROMIS)[8-9]成为了儿童健康领域相关研究的重点。其中，儿童患者报告结局测量信息系统特征集(PROMIS pediatric profile)作为特定核心健康领域简表的集合已成为该系统重要的发展方向[10]。本研究基于PROMIS Pediatric Profile中的PROMIS-25识别化疗前与化疗后7～14 d 类别间症状和身体功能差异最大、类别内差异最小的“患儿群”，呈现急性白血病儿童自我报告治疗相关的健康结局，并对异质性患儿群体进行分类识别，为制定针对性干预措施提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 调查2020年8月-2021年9月上海市2所儿童专科医院接受治疗的130例白血病患儿。纳入标准：(1)经骨髓报告和病理等相关检查确诊为急性白血病，并住院化疗的患儿。(2)年龄8～17岁。(3)能进行自我报告。(4)家长和患儿同意参与调查，愿意合作。排除标准：(1)患有明确的精神障碍或认知障碍。(2)处于临终状态即生存时间≤6周，接受支持性治疗和临终关怀。

1.2调查工具

1.2.1一般资料调查表 包括年龄、性别、民族、入院时间、有无合并其他健康问题、疾病类型、白血病的危险度分组、治疗阶段和血液指标等相关资料。

1.2.2儿童患者报告结局测量信息系统特征集(PROMIS Pediatric Profile)[11]PROMIS Pediatric Profile可分为3种条目形式：PROMIS-25，PROMIS-37和PROMIS-49。3种简表集合的内容均有重叠，信息量依次呈现递增趋势，测量精确度相似。本研究采用PROMIS-25，该量表包括移动性(Mobility，4个条目)、疲乏(Fatigue，4个条目)、疼痛影响(Pain Interference，4个条目)、焦虑(Anxiety，4个条目)、抑郁症状(Depressive Symptom，4个条目)、同伴关系(Peer Relationship，4个条目)和1个疼痛强度条目。其中，疼痛强度条目采用0～10分的数字评分法(Numeric rating scale,NRS)方式进行测评，其余领域均采用Likert 5级评分法。根据研究目的，选择生理健康和心理健康部分的5个单维度简表。每个简表单独评分，产生5个领域的分数，最后分值转化为平均分为50，标准差为10的T分数[12]。每个测量结果均可在T分数图(T Score Maps)上找到对应的T分数范围，并据此判断严重程度。在症状领域中，焦虑、抑郁、疲乏和疼痛影响的分数越高说明症状越严重；在功能领域中，移动性分数越高则说明身体功能越好。此外，疼痛强度条目不产生T分数或与其他条目汇总评分。本研究中，5个简表的Cronbach′s α系数为0.664～0.799。

1.3调查方法 问卷调查工作由研究者和血液肿瘤专科护士共同负责，征得患儿及其家属知情同意后方可展开调查。研究者选择治疗前后2个时间点开展PROMIS-25的问卷调查。第一个时间点是化疗前(T1)：化疗前1～3d。第二个时间点是化疗开始后(T2)：化疗后7～14 d。考虑到PROMIS-25以7 d作为回忆期，因此T1和T2的间隔时间至少为7 d。一般资料调查表由患儿家属完成，PROMIS-25则由患儿独立完成。

1.4统计学方法 采用SPSS 25.0及Mplus 8.0对数据进行分析。潜在类别模型分为能处理分类显变量的潜在类别分析(latent class analysis，LCA)和能处理连续性显变量的潜在剖面分析(latent profile analysis,LPA)[13]。由于PROMIS-25除了疼痛强度条目外，其余领域均采用Likert 5点式数据，在临床实践中多数研究将其作为连续变量来近似处理[14]。因此本研究选用LPA，具体分析方案为[15]：(1)估计原始模型。(2)逐步增加潜在类别的个数，计算各模型的参数。(3)根据拟合评价指标进行模型比较，确定最佳模型。(4)进行类别的命名与参数估计。(5)进行分类，决定各观察值的归属类别。确定特征分类结果后，采用χ2检验、Mann-WhitneyU检验等分析不同类别患儿在人口学、疾病相关资料、血液指标及疼痛强度方面的分布差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料 本研究共发放问卷130份，符合纳入标准的共129例，T1实际参与调查126例，后于T2继续参与调查110例。T1和T2平均间隔时间14.65 d，中位数8 d。汉族124例，维吾尔族1例，苗族1例。急性白血病儿童人口学和疾病相关资料，见表1；治疗前后2个时间点血液指标相关信息，见表2。

表1 急性白血病儿童人口学和疾病相关资料(n=126)

表2 治疗前后两个时间点血液指标相关信息

2.2治疗前后2个时间点急性白血病儿童PROMIS-25健康结局各简表得分 T1时PROMIS-25疼痛强度平均评分为(1.65±2.43)分，T2时PROMIS-25疼痛强度平均评分为(1.75±1.92)分。由于目前尚无儿童PROMIS在中国健康儿童人群中的常模标准，故本研究同以往研究[16]一致，五大简表得分参照美国健康儿童[17]各健康相关结局指标的平均水平50分作为正常标准对中国儿童的症状和功能状态进行比较和分析，见表3。

表3 治疗前后2个时间点 PROMIS-25健康结局五大简表得分(分)

2.3治疗前后急性白血病儿童多症状和身体功能的潜在类别和命名

2.3.1治疗前后2个时间点不同潜在类别模型 以PROMIS-25抑郁、焦虑、疲乏、疼痛影响和移动性的简表得分为外显指标，抽取1～4个潜在类别模型，治疗前后两个时间点潜在剖面分析的拟合信息汇总见表4。AIC、BIC和aBIC值越小，表明相应的模型拟合程度越好，其中BIC在这3个指标中最好[18]；Entropy值表示个体分类的正确率，值越大表明相应的模型越好；LMR和BLRT检验的P值小于0.05表示对应的K类模型优于K-1类模型[19]。因此在T1时，4个模型中从BIC值来看，3类模型最小，表明3类模型最优；从Entropy值来看，2类模型最大，表明2类模型最优。结合分类的实际意义及类别所包含的样本数，选用2类模型，分别设为组1和组2。在T2时，四个模型中从BIC值来看，4类模型最小，表明4类模型最优，但从LMR来看，保留3～4个类别时LMR未达到显著水平；从Entropy值来看，2类模型最大，表明2类模型最优。综合以上信息，选用2类模型，分别设为C1和C2。

表4 治疗前后2个时间点潜在剖面分析的拟合信息汇总

2.3.2治疗前后2个时间不同潜在类别的归属概率矩阵 见表5和表6。

表5 T1各潜在类别被试(行)的平均归属概率(列)(n=126)

表6 T2各潜在类别被试(行)的平均归属概率(列)(n=110)

2.3.3治疗前后多症状和身体功能领域潜在类别的命名 T1的2组急性白血病儿童PROMIS-25五大简表均分，见图1。组1中各症状均分低于正常标准，得分越低代表症状越轻，身体功能(移动性)均分与正常标准相比无显著差异(P>0.05)，故将组1命名为“多症状负担轻组”；组2中各症状均分高于正常标准，得分越高代表症状越严重，身体功能(移动性)均分低于正常标准，得分越低代表功能状态越差，故将组2命名为“多症状负担重低功能组”。T2的2组急性白血病儿童PROMIS-25五大简表均分见图2。C1中各症状均分低于正常标准，身体功能(移动性)均分低于正常标准，故将C1命名为“多症状负担轻低功能组”；C2中各症状均分高于正常标准，身体功能(移动性)均分低于正常标准，故将C2命名为“多症状负担重低功能组”。扫描二维码见图1和图2。

2.4急性白血病儿童潜在类别在人口学、疾病相关资料和血液指标变量上的分布差异 见表7和表8。

表7 化疗前(T1)急性白血病儿童潜在类别在人口学、疾病相关资料和血液指标变量上的分布差异(n=126)

表8 化疗后7～14 d(T2)急性白血病儿童潜在类别在人口学、疾病相关资料和血液指标变量上的分布差异(n=110)

2.5治疗前后急性白血病儿童潜在类别在疼痛强度上的分布差异 具有较高疼痛强度评分特征的急性白血病儿童更易归于多症状负担重低功能组，见表9和表10。

表9 化疗前(T1)急性白血病儿童的潜在类别组在疼痛强度上的分布差异(n=126)

表10 化疗后7～14 d(T2)急性白血病儿童的潜在类别组在疼痛强度上的分布差异(n=110)

3 讨论

3.1急性白血病儿童自我报告治疗相关的健康结局现状 本研究应用的PROMIS-25是多个领域简表的固定组合，用25个条目就可全面评估患儿核心健康领域的相关问题，包含了疲乏-疼痛-焦虑-抑郁这组化疗期患儿常经历的症状群[16,20-21]，还将功能状态(移动性和同伴关系)也纳入测量，完全覆盖了生理健康、心理健康和社会健康3部分，较好契合了儿童癌症的系统性照护目标。PROMIS-25具有灵活性和自由组合性，可将相关条目或多个概念进行组合使用[11]。本研究中初发的急性白血病儿童占75.4%，均为住院治疗，与同伴的接触机会和相处时间较少。而社会健康中的同伴关系是指年龄接近的儿童在社会交往中建立和发展起来的人际关系[22]。因此本研究主要关注多症状和身体功能，对同伴关系的测量结果不作分析。化疗前(T1)至化疗后7～14 d(T2)，症状和身体功能(移动性)简表得分变化不大，这与王济川等[23]基于儿童患者报告结局测量信息系统简表，于治疗前后两个关键时间点(化疗开始、化疗中)对焦虑、抑郁、疼痛和疲乏症状的测评结果相似。本研究通过PROMIS-25测评结果，对数据标准化，对照量表研制者提供的标准分T分数进行判断，明确每个患儿的焦虑、疲乏等报告结局在总人群中的位置，不仅能充分描述治疗相关的健康结局现状，帮助提示癌症患儿照护的重点，更为下一步多症状和身体功能潜在类别的特征分类研究做准备。

3.2急性白血病儿童治疗相关的多症状和身体功能的特征分类 不同的患儿对焦虑-抑郁-疲乏-疼痛这组症状群的感受不同，存在群体异质性[23]，本研究也证实了该结果。潜在剖面分析结果显示两个时间点的潜在类别组相似，主要差异在于T1时存在多症状负担轻组，T2时存在多症状负担轻低功能组，该亚组患儿的身体功能(移动性)明显下降，降至42.36分。研究普遍认为症状和身体功能之间存在复杂的双向关联与影响，并倾向在特征分类后，探讨多症状或症状群对身体功能的影响，少有将功能也纳入测量结局一并讨论[24-25]。当有研究者纳入身体功能指标共同作为结果进行特征分类时却发现存在高症状高功能和低症状低功能的癌症患儿亚群，与预期完全相反[26]。可见，疾病治疗产生的症状和对患儿造成的身体功能影响并不是研究前预想的简单的线性相关关系，多症状和身体功能间复杂的相互作用需以症状和功能指标共同作为结果的特征分类方法来充分理解和研究[26]。

此外，以往较多的横断面研究主要关注于疾病治疗过程中某一时间点的多种不适症状，并没有严格确定患儿须处于治疗的哪一个阶段。本研究聚焦于急性白血病儿童化疗前后两个关键时间点，探讨组内具有相似多症状困扰和身体功能障碍的潜在患儿亚组，并发现在治疗前后存在不同的潜在类别组。该结果与Kim等[27]在2个不同时间点对具有疼痛-疲乏症状群经历的癌症患者使用潜在剖面分析进行分类，并追踪其变化模式的研究相似，即某些特定的亚组只存在于疾病轨迹的特定时间点。可见，基于治疗相关的特征分类能得出不同于疾病维度的更精准的多症状和身体功能潜在类别，探讨治疗前后潜在类别的分组变化亦可为后续针对不同治疗阶段的多症状和身体功能变化轨迹和发展趋势的研究提供重要价值。

3.3治疗前后急性白血病儿童多症状和身体功能潜在类别的影响因素 本研究中，不同人口学和疾病相关资料变量对治疗期急性白血病儿童多症状和身体功能潜在类别均无统计学意义(P>0.05)，与徐艳华[16]的研究结果白血病儿童的性别、年龄和有无其他健康问题均不是多症状特征分类的影响因素结论一致。血液指标方面，通常认为血红蛋白水平异常会影响血液的携氧能力，使机体活动耐力下降，威胁其健康结局[28]。本研究却发现血红蛋白计数并不是多症状和身体功能潜在类别的影响因素。Kim[27]等亦证实血红蛋白含量低的患儿不归属于低疼痛高疲乏亚组群体。

另一方面，疼痛强度被纳入PROMIS-25的条目中，但该条目不产生T分数或与其他条目汇总评分，且在临床研究和实际应用中常将其视为疼痛影响的背景[29]。已有研究者基于PROMIS-25，将疼痛强度条目作为协变量对儿童脊骨疗法特点及生活质量进行探讨[30]，可见该条目可单独应用。疼痛强度能决定疼痛影响个体健康感和整体功能[31]。有研究表明，癌症患儿的疼痛强度与疲乏症状密切相关。当疼痛评分较高时，会对身体功能[32]，乃至生活质量方面产生不良影响[20]。本研究结果提示：癌症照护管理或许可根据疼痛强度水平来预示多症状和身体功能潜在类别，为某类受其影响的同质性人群制定相应的护理措施，后续研究需收集更多样本，进一步探讨复杂的特征分类的影响因素及应用。

4 总结

本研究在治疗前后2个关键时间点，以潜在剖面分析和PROMIS-25相结合的方式测评急性白血病儿童的多症状和身体功能并进行分类，证实了异质性群体复杂的、与治疗相关的健康结局。即从个体差异的角度分析了潜在的相关关系，将症状群(焦虑—抑郁—疲乏—疼痛影响)、身体功能(移动性)和具体对象相关联，将其归属于不同类别以及展示所属类别的特征，并探讨了疼痛强度对潜在类别的影响。这为后续研究跨时间的多症状发展轨迹和建立特征分类的预测模型提供依据，更为实施有针对性的多症状和身体功能照护管理奠定了基础。