基于数据挖掘探讨针灸治疗重症肌无力的选穴规律

刘孜琦 盛英武 聂妍琦 傅旖灵 魏 毓 郁 洁

(1 湖南中医药大学针灸推拿学院，长沙，410007；2 中南大学湘雅医学院附属株洲医院，株洲，412007)

重症肌无力(Myasthenia Gravis，MG)是一种自身免疫抗体介导的神经肌肉突触传递性疾病，其抗体针对于骨骼肌烟碱型乙酰胆碱受体(Acetylcholine Receptor，AChR)，肌肉特异性激酶(Muscle Specific Kinase,MuSK)以及其他可能集中在神经肌肉接头处的蛋白质。MG的临床标志包括易变的易疲劳性和虚弱性，会影响眼、延髓和(近端)肢体骨骼肌群[1]。MG的全球患病率近年来上升到每百万77.67例，由于有效的治疗策略，MG的病死率为每百万人0.06～0.89例，其中大约10%的患者是青少年和儿童[2]。MG的治疗现在主要是通过免疫抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、胸腺切除、中医治疗等治疗手段来控制和延缓疾病的进展[3]。MG在中医中没有明确的病名，属于“痿症”“睑废”“头倾”“视歧”“瘖痱”“虚劳”“大气下陷”等范畴。研究表明，近年来针灸治疗MG，疗效确切，无不良事件，而国内外对于数据挖掘中针灸治疗MG的选穴规律报道较少，因此，对其针灸治疗MG的文献进行挖掘，为临床MG选穴提供新思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过计算机检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database，CBM)、Pubmed等数据库，检索时限为建库至2020年9月1日，检索主题词为“重症肌无力”+“针灸”“针刺”“电针”“毫针”“穴位”或“腧穴”“艾灸”或“灸法”“温针灸”“穴位贴敷”“穴位注射”“穴位埋线”为组合检索。英文检索词为(myasthenia gravis)And(acupuncture or Electroacupuncture)为主题词检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 文献类型 针灸治疗重症肌无力的临床试验，包括随机对照试验、非随机对照试验、临床病例观察。

1.2.2 研究对象 其明确诊断为重症肌无力患者，参照诊断标准为欧洲神经病学联盟(EFNS)发表的眼肌型重症肌无力(OMG)治疗指南、第八版《神经病学》以及中国重症肌无力临床指南[4-5]。其分布在年龄、性别、病程、种类不限。

1.2.3 研究内容 观察组以十四经穴穴位为主要选穴，以针灸为主要治疗手段，单独或结合其他针刺方法，对照组为西药或者空白对照治疗。

1.3 排除标准 其类型为文献综述、动物实验研究、非针灸治疗论文、纯中药研究、名医经验、个案报道、病例报告；未给出明确的处方穴位定位；个案报道小于10例的文献；重复发表或检索论文；对照组有针灸干预。

1.4 数据筛选 通过检索共得到1 494篇文献，通过endnote x9排除1 050篇重复文献，通过阅读题目和摘要排除344篇文献，最后通过对100篇文献进行全文浏览后符合纳入标准65篇文献，并对其进行统计分析。其中统计筛选分为三级审核，其中包括自我审查，组间审查，盲审专委审查，具体实施由2人同步进行，对存在疑问的文献进行讨论，如若再出现分歧提交课题组讨论或仲裁决定。具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

1.5 统计学方法 对纳入的文献进行整理，数据录入Excel表格保存，录入内容包括作者，年代、研究类型、例数、辨证分型、针灸疗法、观察组疗法、对照组疗法、腧穴等，对腧穴使用频次、穴位归经、穴位分布进行频数统计，将频次>20的高频腧穴利用SPSS 25.0统计软件进行系统聚类分析，利用python3.6软件实行apriori算法进行关联规则分析，计算腧穴项集的支持度和置信度。

2 结果

2.1 文献筛选结果 共检索1 494篇文献，最后通过数据筛选得到65篇文献。见表1。

表1 针灸治疗重症肌无力纳入文献基本情况

2.2 频数统计结果

2.2.1 腧穴频数统计分析 针灸选穴频次从高到低排列为足三里(57)、阳白(41)、攒竹(39)、三阴交(34)、合谷(31)、丝竹空(27)、百会(26)、太阳(24)、鱼腰(22)、肾俞(22)、曲池(20)等468个腧穴。见表2。

表2 针灸治疗重症肌无力腧穴频次前20名情况

2.2.2 腧穴归经频数分析 选用腧穴的使用频次共计780次，共涉及经脉15条，其中使用频率最高为足太阳膀胱经(160)次，其次依次为足阳明胃经(105)次，足少阳胆经(98)次，手阳明大肠经(75)次，督脉(73)次。见表3。

表3 针灸治疗重症肌无力归经频次前20名情况

2.2.3 特定穴频数分析 特定穴使用频率最高的是合穴，其次是下合穴。见表4。

表4 针灸治疗重症肌无力特定穴频次排列

2.3 腧穴关联规则分析 将其支持度设置为30%、置信度为80%，提升值为1，统计分析得出18组支持度较高的腧穴组合。其置信度表示前项出现时后项出现的概率，如“阳白-足三里”置信度为49.23%，即中脘出现时足三里也出现的概率为49.23%。支持度为前项与后项同时出现的概率，如“阳白-足三里”，其同时出现的概率为84.21%；提升值显示为关联规则的有效性，如“阳白-足三里”表示阳白出现条件下同时出现足三里的概率，与阳白不出现条件下足三里却出现的概率之比为1.05，提升度>1则代表此条关联规则有效。本研究中，“阳白-足三里”支持度最高，为84.21%，频次为32例，说明其在重症肌无力中具有重要意义；“丝竹空-足三里-阳白”置信度最高，说明在穴组配伍上最为常用，且比较可靠。见表5。

表5 针灸治疗重症肌无力关联规则分析结果

2.4 腧穴聚类分析 结合统计，对频数排名前20的腧穴进行聚类分析。从图2可以看出，可以分为5大组，第1组为睛明/关元/委中/四白/中脘/内关/手三里/阳陵泉；第2组为曲池/风池/脾俞/丝竹空/百会/鱼腰/肾俞/太阳；第3组为阳白/攒竹；第4组为三阴交/合谷；第5组为足三里。

图2 针灸治疗重症肌无力聚类分析结果

3 讨论

MG是常见的自身免疫性疾病，其临床特征以眼睑下垂，四肢无力为主，其发病机制目前尚未清楚[71]。其治疗主要是通过糖皮质激素、免疫抑制剂、胸腺切除等措施来控制及延缓疾病进展，但因MG的多样性，目前治疗上仍复发率高，有效率低[72]。中医把MG归为“痿证”的范畴，是指肢体筋脉弛缓，软弱无力不能随意活动，日久肢体瘫痪不用，甚至生活不能自理的病症[72]。中医“痿证”最早出自于《黄帝内经》，以其“因于湿，首于裹，湿热不攘，大筋软短，小筋延长，软短为拘，弛长为痿”所定义[74]。其病因主要为4个方面，一肺热叶焦而致痿；二阳明虚则宗筋纵，带脉不引，足痿不用；三五藏气热而致痿；四内虚致痿[75]。《素问·痿论》曰：“阳明者，五藏六府之海，主润宗筋，……调其虚实，和其逆顺，筋、脉、骨、肉各以其时受月，则病已矣。”邓铁涛老师认为肌肉在脏属脾，脾为气血生化之源，脾虚则气血不足，导致肌肉痿软无力，所以本病病位在脾胃，脾胃虚损为其根本，五脏相关，损其精血[76]。张永德和刘晓艳[77]研究10年相关重症肌无力病因病机的文献发现，其病机以脾胃亏虚与脾肾两虚最为多见，正气亏虚为其发病的前提，其初以先后天脾肾虚弱为主,中期多为血虚阻络,由而发展为因虚致损,虚中夹实,其中有湿浊、瘀、毒等实邪，末期三脏由损转衰,造成脾肾虚衰，肝木不荣,宗筋失养。因而本病的病机为本虚标实，且以本虚为主，五脏亏虚，气血津液亏损，筋脉肌肉失于濡养，不能束骨肉而利关节，从而出现筋脉肌肉无力[78]。临床上针灸治疗重症肌无力以其疗效好，不良事件少,缓解临床症状，提高生命质量而被广而使用[79-83]。

本研究发现针灸治疗MG选穴以足太阳膀胱经、足阳明胃经腧穴为主。本研究发现足太阳膀胱经选取频率最高。一是因其为重要阳经，太阳经，阳气充盛，《素问·生气通天论》云：“阳气者，精则养神，柔则养筋。”当经脉拘挛则阳气不足，其大筋收缩小筋驰缓，表现为痿软不用、拘急疼痛[84]。二是因为膀胱经主筋所生病,《素问·痿论》中提出“宗筋主束骨而利关节”，其主司运动功能，筋脉失于濡润则肌肉痿软无力[85]。三是膀胱经为五脏六腑背俞穴所在，直通脏腑且以补益为主，重症肌无力所致脾胃虚损，又因其与五脏相关，而能补五脏六腑之阳的脏腑俞穴都在膀胱经上并与督脉相通应,能通脏腑之阳，补脏腑之虚[86]。四是“经脉所过，主治所及”，足太阳膀胱经循行于目、头、背腰两条侧线，循经肾与脑，而MG病位在脾胃，脾病及肾，肾不纳气，气难归根，甚至大气下陷从而导致肌无力的危象，足太阳膀胱经腧穴可通过治疗肾与脾胃的病变[86]。另《素问·痿论》提出“治痿独取阳明”，是指在治疗痿证的过程中，选穴应当以阳明经的穴位为主。由于痿证多阳明气血亏虚，筋脉失于濡养，而又足阳明胃经主血所生病，故“刺阳明出气血”《灵枢·九针》，即阳明是后天气血生化之源，补益气血，则气血充足，筋脉得以濡养，痿证则缓[87]。《黄帝内经·素问》言：帝曰：“……论言治痿者独取阳明何也，岐伯曰：盖阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利关节也。故取阳明经，柔筋而利关节，肌肉得以濡养而有力。”

本研究发现在穴位使用频数上，频数最高的为足三里(57次)，频率为12.18%，归属于足阳明胃经，也恰好论证“治痿独取阳明”足三里为胃之下合穴及合穴，主治“下肢痿痹，虚劳诸症”，为强壮保健的要穴[88]。在古代文献中对于其足三里的应用也有记载，明杨继洲《针灸大成·治病要穴》曰：“主中风中湿，诸虚耳聋，上牙疼，痹风，水肿，心腹鼓胀，噎嗝哮喘，寒湿脚气。上、中、下部疾，无所不治。”有研究认为，针刺足三里穴可增强MG大鼠神经肌肉接头传递的功能，作用机制可能是通过改变神经肌肉接头突触后膜AChR与乙酰胆碱或AChR抗体的亲和力来实现的[89]。在现代医学临床上，更有学者从“治痿独取阳明”出发探究重症病房获得性重症肌无力(Intensive Care Unit-acquired Weakness,ICU-AW)，其通过电针针刺脾胃经腧穴刺激周围神经从对危重患者肌肉再生和功能恢复具有良好效果[90]。在特定穴这方面，其以合穴频次最高，其次为下合穴，因其足三里频次较高，故特定穴以合穴为其最。再其次为背俞穴，是指将脏腑经气输注于腰背部，治疗相关脏腑疾病，其中肾俞(22)，脾俞(17)，肝俞(8)频次最高，其与以上结论一致，补脾益肾。

通过对其进行关联规则分析，本研究发现：“阳白-足三里”为其支持度最高的穴组，其次为“攒竹-足三里”“攒竹-阳白”(其眼肌型多见选穴)等针灸治疗MG的核心穴组，而“足三里，阳白，攒竹”这3个穴位也是频数排名前3的穴位。足三里为胃之合穴、下合穴，其作用补脾益气，调和气血。阳白，足少阳胆经穴，胆经、三焦经与阳维脉之交会穴，枢扭、维系阳经，提升阳气而使胞睑上举有力，起到行气升阳的作用[91]。攒竹与阳白配合，宣通局部气血，增强肌力，改善眼肌功能[92]。通过对其聚类分析发现，其3组阳白/攒竹、三阴交/合谷、足三里配伍与关联规则分析结果高度吻合，说明在针灸治疗MG上足三里、阳白、攒竹、三阴交、合谷为其核心穴位，其足三里-阳白-攒竹是极为重要的穴位配伍。

目前，针灸治疗MG方式多样，综合疗法疗效普遍高于单种治疗方式，但其无统一的针灸疗程标准，临床上大多采用名老中医经验，选穴各不相同；诸多医者大多采用西医重症肌无力的诊断标准，对其进行辨证分型的较少。本研究结果基于现代临床文献的数据统计，尝试多角度去揭示针灸治疗MG的选穴规律，但对纳入文献的质量有待提高，需要纳入更高质量的大样本多中心的临床试验。另本研究未对其配穴进行分析，由于文献里未对其辨证分型，或无配穴，较难对其进行统一分析，但在中医学中对其辨证分型仍十分必要，对其配穴研究也尤为重要。对于挖掘穴位的频数统计，频数高的并不能作为治疗的标准，也需要进一步的挖掘和研究。

我们曾跟随湖湘五老之一刘炳凡老嫡传弟子刘光宪教授门诊跟诊，刘教授同时也是全国知名治疗重症肌无力的专家，治疗本病有50多年的临床经验，疗效享誉业内。刘光宪老师认为本病的病机为脾肾阳虚及淤血内阻，其处方以六君子汤加减黄芪、丹参为基础方，同时配以艾灸膻中、神阙、气海、关元、肾俞、足三里、三阴交等穴，其观点亦以脾胃及肾出发，健脾益肾，温补肾阳[93]。其辨证与治疗与本研究结论高度一致，临床上或可与针灸治疗思路互参。