乙型肝炎肝硬化中医证候分布的单组率Meta分析

刘蕊洁 杨先照 张嘉鑫 曹 旭 叶永安

(1 首都医科大学附属北京同仁医院传统医学科，北京，100730；2 北京中医药大学东直门医院脾胃病科，北京，100700)

乙型肝炎肝硬化(以下简称“乙肝肝硬化”)是乙型肝炎病毒持续感染引起的慢性进行性肝病，也是终末期肝病、肝癌发生的病理基础，严重威胁人类健康[1]。对乙肝肝硬化进行有效干预，将有助于延缓其病情进展。中医药治疗乙肝肝硬化具有较大优势，其优势之一体现为准确的辨证论治，乙肝肝硬化具有独特的中医证候特征，目前并没有针对本病的中医辨证规范[2]。乙肝表面抗原由Blumberg于1963年首次发现[3]。已有多篇文献通过临床观察探讨乙肝肝硬化的中医证候分布，但由于单个研究样本量较少以及研究方法的局限，妨碍了对乙肝肝硬化中医证候在普遍人群中分布特征的认识。本文将采用单组率合并的Meta分析研究方法，探讨乙肝肝硬化中医常见证候的分布特点，以期为临床辨证论治和相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 采用计算机检索1963年1月1日至2020年6月30日公开发表的文献，以国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database，CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)正式发表的中文文献为主要来源；以PubMed、EMBASE、Web of knowledge及Cochrane library等数据库作为英文文献主要来源。中文检索词：肝硬化(或肝硬变)、中医、证(或证候)；英文检索词：liver or hepatic、cirrhosis、syndrome、Chinese Medicine、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、Chinese herbal drug、Chinese plant drug、traditional herbal medicine、herbal medicine、TCM。以主题词与自由词相结合进行检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 1)符合慢性乙型肝炎肝硬化诊断标准[4]；2)具有明确中医辨证分型，病例30例以上的临床研究文献；3)对于同一作者发表的临床资料相同的文章，按出版日期，纳入最新1篇。

1.2.2 研究对象 本研究纳入的原始文献均为横断面研究，以美国卫生保健质量和研究机构(AHRQ)横断面研究量表进行质量评价[5]。以上工作由2名研究者进行采集，交叉核对，如有分歧求教第三方专家。对于文献中缺乏的资料，确有需要则通过电话、邮件等方式与作者联系补充。

1.2.3 质量评价标准 为减少偏倚，本研究尽量遵循MOOSE指南[6]。

1.3 排除标准 1)未涉及证候分类及具体例数的研究；2)个人经验介绍；3)重叠感染其他肝炎病毒或其他因素引起的肝硬化，合并其他严重疾病；4)仅纳入1种证候的文献。

1.4 诊断标准 参照各版肝硬化中医证候共识(及方案、标准)[7-9]，结合专家咨询，对汇总的证候名称进行相似证候合并，如将湿热蕴结、脾胃湿热、湿热困脾及肝胆湿热归为湿热内蕴证；将含有兼夹证的证候归纳到相应的主要证候，如将肝郁脾虚兼血瘀证归纳为肝郁脾虚证，将瘀血阻络兼肝郁脾虚则归纳为瘀血阻络证。

1.5 资料提取 应用Excel 2007软件对纳入研究的文献做基本信息采集，包括：作者、发表日期、地域(南方或北方)、病例总数、证候名称及各证候病例数。

1.6 统计分析 以Review Manager 5进行ARHQ(中文版)横断面调查质量评价；对纳入文献数≥3篇的中医证候采用Stata16.0软件进行Meta分析。以Homogeneity test(Q检验)进行一致性检验，并结合I2定量判断一致性的大小，若P>0.1且I2<50%，则各研究间存在的异质性在可接受范围之内，以固定效应模型进行单组率合并的Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%，则各研究间异质性较大，以随机效应模型进行单组率合并的Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 按检索条件进行检索，排除标题重复及不涉及中医证候分类者，共获得中文文献4 592篇，英文文献77篇。以NoteExpress2导出摘要，依据纳入、排除标准进行初筛，得到中文文献4 077篇，英文文献5篇；对初筛后文献进行全文阅读，最终入选文献35篇，包括中文文献33篇，英文文献2篇。

2.2 纳入文献基本特征与AHRQ质量评价 共纳入35篇文献，时间跨度为1999—2020年，涉及乙肝肝硬化患者4 805例，包含主要证候11种[10-44]。其中5篇文献以Child-Pugh进行分级，1篇文献仅纳入失代偿期的乙肝肝硬化患者，其余29篇文献未提及纳入的乙肝肝硬化患者所处疾病的分期或分级。所有纳入研究文献的基本特征见表1。所纳入的35篇文献为横断面研究，应用ARHQ横断面研究量表进行质量评价。见图1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 35篇文献ARHQ横断面调查质量评价

2.3 中医证候分布Meta分析 对纳入研究的35篇乙肝肝硬化文献进行Meta分析，其中脾气虚证出现在2篇文献中，气滞血瘀证、其他证候均出现在3篇文献中，无法应用Meta分析合并单组率，其余8种证候单组率分布情况如下。

2.3.1 湿热蕴结证 共有32篇文献报告湿热蕴结证在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根据P及I2值，各组研究差异较大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，湿热蕴结证在乙肝肝硬化患者中的分布比例为0.22，95%CI为0.19～0.25，P=0.000。见图2。

图2 湿热蕴结证分布频率的Meta分析

2.3.2 肝肾阴虚证 共有30篇文献报告肝肾阴虚证在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根据P及I2值，各组研究差异较大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，肝肾阴虚证在乙肝肝硬化患者中的分布比例为0.19，95%CI为0.19～0.24,P=0.000。见图3。

图3 肝肾阴虚证分布频率的Meta分析

2.3.3 瘀血阻络证 共有20篇文献报告瘀血阻络证在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根据P及I2值，各组研究差异较大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，瘀血阻络证在乙肝肝硬化患者中的分布比例为0.16，95%CI为0.12～0.21,P=0.000。见图4。

图4 瘀血阻络证分布频率的Meta分析

2.3.4 脾肾阳虚证 共有20篇文献报告脾肾阳虚证在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根据P及I2值，各组研究差异较大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，脾肾阳虚证在乙肝肝硬化患者中的分布比例为0.11,95%CI为0.09～0.14,P=0.000。见图5。

图5 脾肾阳虚证分布频率的Meta分析

2.3.5 肝气郁结证 共有19篇文献报告肝气郁结证在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根据P及I2值，各组研究差异较大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，肝气郁结证在乙肝肝硬化患者中的分布比例为0.22,95%CI为0.18～0.26,P=0.000。见图6。

图6 19篇文献肝气郁结证分布频率的Meta分析

2.3.6 脾虚湿盛证 共有14篇文献报告脾虚湿盛证在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根据P及I2值，各组研究差异较大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，脾虚湿盛证在乙肝肝硬化患者中的分布比例为0.16，95%CI为0.13～0.19,P=0.000。见图7。

图7 14篇文脾虚湿盛证分布频率的Meta分析

2.3.7 水湿内阻证 共有11篇文献报告水湿内阻证在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根据P及I2值，各组研究差异较大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，水湿内阻证在乙肝肝硬化患者中的分布比例为0.19，95%CI为0.14～0.24,P=0.000。见图8。

图8 11篇文献水湿内阻证分布频率的Meta分析

2.3.8 肝郁脾虚证 共有11篇文献报告肝郁脾虚证在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根据P及I2值，各组研究差异较大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，肝郁脾虚证在乙肝肝硬化患者中的分布比例为0.32，95%CI为0.14～0.50,P=0.000。见图9。

图9 11篇文献肝郁脾虚证分布频率的Meta分析

2.3.9 基于地区的8种常见证候分布频率的亚组分析 由于8种常见证候不同文献研究存在较大特异性，考虑与地域分布有关，为进一步观察不同研究地区对证候分布频率的异质性是否有影响，将文献研究地区按照地域分为北方和南方，对纳入文献>3篇的各种中医证型进行分布频率的Meta分析，结果显示，湿热蕴结证、肝肾阴虚证、肝气郁结证与水湿内阻证南、北地域分布比较，差异有统计学意义(P<0.01)。

3 讨论

慢性乙型肝炎仍是引起我国肝硬化最常见的原因，乙肝肝硬化具有独特发病机制，其病理特征与预后均有别于其他原因(如饮酒、血吸虫感染等)引起的肝硬化[45]。其中医证候特点与其他原因引起的肝硬化也有所不同，然而目前尚无乙肝肝硬化中医辨证的共识与指南，在一定程度上限制了本病的中医辨证论治[2]。本研究所纳入的35篇文献参考的辨证标准包括：《肝硬化临床诊断、中医辨证和疗效评定标准(试行方案)》《肝硬化中西医结合诊治方案(草案)》《肝硬化中西医结合诊疗共识》，共涉及主要中医证候11种(包含“其他证候”)[5-7]。

表2 不同地区8种常见证候分布频率

由于各研究间存在异质性，采用随机效应模型对有3篇(包括3篇)以上文献中的8个证候应用Meta分析进行单一证候分布率研究，各证候分布依次为：肝郁脾虚证0.32，肝气郁结证0.22，湿热蕴结证0.22，水湿内阻证0.19，肝肾阴虚证0.19，瘀血阻络证0.16，脾虚湿盛证0.16，脾肾阳虚证0.11。提示乙肝肝硬化中医证候以肝郁脾虚证、肝气郁结证、湿热蕴结证比例最高，病位主要在肝、脾、肾，病性涉及气虚、气滞、湿、热、阴虚及瘀血，反映出乙肝肝硬化以脾虚为发病基础，外感湿热为发病诱因。湿热之邪首先犯脾，脾虚不运，则土壅木郁，肝失疏泄，气机不利，日久则气滞血瘀，与湿热相结聚；另一方面，肝脾同居中焦，肝失疏泄，又会影响脾之健运，加重脾气之亏虚，脾虚湿滞，则形成恶性循环，故诸因相加，导致本病缠绵难愈。

由于8个常见证候均I2>50%，提示存在较大异质性。我们按照不同研究地区分为北方或南方，对其中可以进行证候分布单组率Meta分析的7个证候进行亚组分析，其中南方地区肝气郁结证、脾虚湿盛证及水湿内阻证分布频率I2<75%，提示按照地区进行证候亚组分类可降低异质性，但并不一定是异质性的主要来源。上述7个证候中，湿热蕴结证、肝肾阴虚证、肝郁气滞证及水湿内阻证在南北两地的分布比较，差异有统计学意义(P<0.01)，可能与不同地域气候、遗传、体质等因素对患者中医证候的影响有一定关系，然而7个证候的分布并非都与地域有关，有待扩大样本量做进一步探讨。

根据ARHQ(中文版)中关于横断面研究质量评价条目对35篇文献进行质量评价，0～3分为低质量，4～7分为中等质量，8～11分为高质量文献，所纳入的文献均为4～7分，属于中等质量的研究。首先，由于中医辨证研究的特殊性，所以在ARHQ量表中涉及客观指标的验证及随访等项目失分明显，因此存在一些难以避免的偏倚风险。再者，值得注意的是多数研究未考虑乙肝肝硬化病情分期[2]。我们之前的研究发现，乙肝肝硬化在代偿期与失代偿期的中医证候分布有一定差异，而多数文献未将不同时期(级别)的病例分别进行中医证候统计，无法对这8个证候进行亚组分析，这也是在Meta分析纳入研究的8个主要证候存在异质性的原因之一。同时，由于乙肝肝硬化病情进展时间长，形成的证候复杂，单一的辨证也不能全面概括其证候特征，如张铮铮等[16]提出湿热蕴结兼血瘀证，吴嘉庚和张立煌[17]提出瘀血阻络兼热郁证，为便于统计，分别并入湿热蕴结与瘀血阻络证；而将仅有1～2篇文献提到的证候，如滕立春等[23]提出的气滞湿阻证、正虚邪恋证，胡翀蔚[33]提出的肝肾阳虚证、瘀热内蕴证，归为“其他证候”中，这些辨证方面的局限，也可能是引起异质性的另一个原因。

综上所述，本研究通过单组率Meta分析的方法，总结了乙肝肝硬化患者4 805例的中医证候发生率，以肝郁脾虚证、肝气郁结证、湿热蕴结证比例最高，在一定程度上为阐明乙肝肝硬化中医证候分布特点提供了参考。本研究存在的不足：1)大部分文献未对疾病进行分期，因而不能进行分期辨证，导致无法进行亚组分析；2)受研究数量的限制，使部分证候的发生数较少而发生率相对偏高；3)仅检索了期刊类型数据库公开发表的文献，未检索灰色文献，检索语言为中、英文，未检索其他语种。今后应更加全面地收集文献，扩大样本量，对乙型肝炎肝硬化的中医证候分布进行更加深入的研究。