注射用头孢哌酮他唑巴坦致血小板减少2例分析

王文欣，汤萍

（常州市金坛区中医医院药剂科，江苏 常州 213200）

头孢哌酮他唑巴坦是一种含酶抑制剂的三代头孢菌素，头孢哌酮进入人体后，可抑制敏感细胞所属细胞壁相关生物合成，具有杀菌效果，他唑巴坦进入人体后，不仅对奈瑟菌科和不动杆菌有抗菌活性，还可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类的破坏，二者合用可用于治疗G+、G-敏感菌诱导的下呼吸感染、泌尿生殖系统感染、腹腔、盆腔等部位的感染，有文献分析[1]提示，注射用头孢哌酮他唑巴坦致不良反应可累及多个组织、器官和系统，其中皮肤不良反应的发生率最高。基于此，本研究选取应用头孢哌酮他唑巴坦过程中出现血小板减少的病例2例进行分析，现报道如下。

1 病例资料

病例1，女，80岁。患者于上午8:00左右无明显诱因下出现神志不清，呼之不应，面色潮红，发热，大小便失禁，无咳嗽咳痰，症状持续不能缓解，遂由家人送至急诊救治，至急诊时患者神志不清，自主睁眼，呼之不应，不能言语，查体：体温38.7 ℃，血糖过高测不出，血压126/51 mmHg，双瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，光反应（++），唇无紫绀，双肺呼吸音粗，未及啰音，心率127 次/min，律齐，无杂音，腹软。急诊查血常规：白细胞计数（white blood cell count，WBC）15.59×109/L，粒细胞（granulocytes，GRA）百分比91.7%，淋巴细胞（lymphocytes，LYM）百分比 2.0%，红细胞计数（red blood cell count，RBC）4.25×1012/L，血红蛋白（hemoglobin，HGB）126 g/L，血小板计数（platelet count，PLT）45×109/L，C 反应蛋白（C-reactionprotein，CRP）325.97 mg/L 。心电图：窦性心动过速。头胸部CT：双侧基底节区腔隙性脑梗死，脑萎缩改变，右上肺支气管扩张，右上肺感染，右下肺叶结节灶。急诊开放静脉通路后拟“意识模糊待查；高渗性昏迷？糖尿病酮症？”收入重症监护室（intensive care unit，ICU）监护治疗。入室时患者神志模糊，自主睁眼，呼之不应，无恶心呕吐，呼吸急促，保留导尿，未解大便，发热。入院诊断为2型糖尿病性酮症、2型糖尿病、肺部感染、右上肺支气管扩张症、血小板减少、双侧基底节区腔隙性脑梗死。入院后予头孢哌酮他唑巴坦2 g+0.9%Na-Cl 150 ml，每8小时抗感染，5%葡萄糖100 ml+盐酸溴己新4 mg，每8 小时化痰1 次，雷贝拉唑20 mg+0.9% NaCl 100 ml，每 12 小时 1 次，预防应激性溃疡，胰岛素泵控制血糖等治疗，入院第4天查血常规：WBC 7.70×109/L，RBC 3.56×1012/L，HGB 104.0 g/L，PLT 9×109/L，CRP 226.55 mg/L。患者血小板低，予输注血小板，停头孢哌酮钠他唑巴坦，更改为哌拉西林他唑巴坦4.5 g+NS 100 ml，每8小时1次，加用维生素K110 mg肌注。入院第8天转入普通病房继续治疗，复查血常规：WBC 8.45×109/L ，RBC 3.22×1012/L，HGB 92 g/L，PLT 57×109/L，CRP 44.42 mg/L。患者血小板计数变化见图1。入院第11天患者病情好转，不发热，无咳嗽咳痰，胸部CT 示肺部感染病灶较前吸收好转，血糖控制尚可，病情评估好转予带药出院。

图1 病历1患者血小板计数变化

病例2，患者男，55岁。于18：30 左右患者家属发现患者神志不清，口吐白沫，无呕吐，无抽搐，无二便失禁，家人呼叫120救护车送至我院急诊就诊，至我院急诊室时患者神志昏迷，呼吸稍促，无呕吐，无抽搐，无二便失禁，体温36.7 ℃，血压104/49 mmHg，血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SPO2）89%，双肺呼吸音粗，可闻及哮鸣音，心率114次/min，律齐，未闻及杂音，腹软，双下肢不肿，后监测SPO2低至50%，急诊予气管插管，后查头颅+胸部CT示轻度脑萎缩改变，鼻咽腔片状低密度影，两肺局部感染可能，两侧胸膜增厚，少量胸腔积液，两下肺支气管内片状影，阻塞可能，主动脉管壁及冠脉局部钙化，血常规示 WBC 10.22×109/L，GRA% 90.6%，LYN%6.4%，RBC 4.61×1012/L，HGB139 g/L，PLT 128×109/L，CRP 119.92 mg/L，急诊拟诊“昏迷待查”收住入ICU监护治疗。入室时患者神志昏迷，自主呼吸存在，呼吸稍促，带入气管导管，无呕吐，无抽搐，无二便失禁，不发热。患者长期服用“阿司匹林肠溶片100 mg ，每天1次；氯氮平片50 mg，每天1 次；氨磺必利片0.2 g，每天1 次；硝苯地平控释片30 mg，每天1次”，家属否认药物过量史。入院诊断为昏迷待查、脑梗死？肺部感染、支气管阻塞？Ⅰ型呼吸衰竭、胸腔积液、3 级高血压病（很高危），入院后予呼吸机支持通气，头孢哌酮他唑巴坦2 g+0.9%NaCl 150 ml，每8小时1次抗感染，5%葡萄糖100 ml+盐酸溴己新4 mg，每8小时化痰1次，雷贝拉唑20 mg+0.9%NaCl 100 ml，每12小时1次预防应激性溃疡。入院第4天复查血常规：WBC 4.57×109/L，GRA% 75.8%，LYN%18.6%，RBC 3.38×1012/L，HGB 102.0 g/L，PLT 65×109/L，CRP 61.71 mg/L。血小板进行性下降，停头孢哌酮他唑巴坦，改用拉氧头孢2 g+NS 100 ml，每天2 次抗感染，监测患者体温及感染指标，入院第6 天转入普通病房，入院第9 天查血常规：WBC 5.17×109/L，GRA%73.8%，LYN%19%，RBC 3.77×1012/L，HGB 113 g/L，PLT 169×109/L，CRP 8.61 mg/L。患者能简单应答，无胸闷胸痛，无头昏头痛，无咳嗽咳痰，胸部感染灶明显吸收，患者情况好转，予以出院。患者血小板计数变化见图2。

图2 病例2患者血小板计数变化

2 国内外文献分析

检索国内外文献资料，发现国外无相关报道，国内有头孢哌酮他唑巴坦相关的药物不良反应报道，由头孢哌酮他唑巴坦引发的不良反应，可累及机体多系统、器官及组织，其中皮肤处不良反应发生率最高[1]。但未有涉及血液系统的报告，同时，年龄＞50 岁患者出现药物不良反应的比率较高（＞50%）。

3 讨论

药品不良反应的定义为合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。本研究中2 例患者均在使用头孢哌酮他唑巴坦后，血小板发生进行性下降，及时停药后患者血小板回升。根据2 例患者的病程记录有以下特点：①头孢哌酮他唑巴坦的使用与患者血小板减少存在良好的时间相关性；②查阅头孢哌酮他唑巴坦药品说明书不良反应提示发生血小板减少的风险为常见；③在临床药师建议停用头孢哌酮他唑巴坦后，患者血小板计数逐步恢复正常；④患者停药后未再次使用头孢哌酮他唑巴坦。经评估，该2 例患者使用头孢哌酮他唑巴坦与其发生的血小板减少很可能相关。

临床上，血小板减少的原因大致可分为病原性和药源性血小板减少，病原性血小板减少的原因包括：①具无效特征的血小板生成：以叶酸或维生素B12缺乏的罹患局部细胞性贫血的患者多见，采用有效措施治疗后，血小板可恢复正常；②血缺乏血小板生成素，受先天性促血小板生成素不足影响，可导致血小板减少症；③感染性血小板减少，因病毒、细菌感染所致的血小板减少，病毒可侵犯巨核细胞，使血小板生成减少。病毒也可表现为吸附血小板，进而引发血小板严重被破坏的情况，部分罹患麻疹病情较为严重的患者，以及病发流行性出血热的患者，受机体弥漫性血管内凝血影响，血小板可被严重消耗，细胞菌素可抑制血小板生成，或增加血小板被破坏的程度，也可因毒素对血管壁功能产生影响，进而增加血小板消耗；④患者罹患脾脏病，进而诱导血小板生成减少，在正常机体内，1/3的血小板于脾脏停滞，若脾脏肿大，如罹患结节病、门脉高血压症、淋巴瘤，机体血小板计数可表现为明显减少的情况，但总量未受明显影响；⑤周期性血小板减少症病因尚未明确，由周期性血小板减少引起的一种出血性疾病，以血小板增多，血小板减少或两者规律交替间隔出现为主要表现，一般间隔时间为20～30 d，以女性为好发群体，发作时间通常表现为与月经周期一致的情况，在月经期间对血小板检测，显示明显减少，且出血量明显增多。药源性血小板减少症，其主要机制为：①骨髓抑制性血小板减少症。部分药物可有效抑制巨核细胞，甚至有些药物可直接对巨核细胞发挥毒性作用，如氯霉素、噻嗪类衍生物等在大剂量应用时，可明显减少机体造血干细胞，出现全血细胞减少和血小板减少情况[2]。②免疫性血小板减少症，通常情况下，部分药物自身即具抗原性，故药物进入人体后，人体会产生药物依赖性抗体，依赖性抗体可作用于血小板，进而破坏血小板。作用方式包括，其一，半抗原性。因部分药物在性质上属半抗原，故人体在摄入药物后，会与血浆中分布的大分子蛋白质结合，可促全抗原形成，全抗原在体内可被激发，促使抗体产生。该抗体属于特异性抗体，可在补体辅助下，破坏因药物结合的血小板，但不会破坏正常血小板，可减少血小板的生成[3-4]。另外，也有特殊的自身免疫性，代谢物和药物会对机体产生刺激，促使与血小板膜蛋白结合，进而改善血小板表面结构，促血小板自身抗体形成，并发挥破坏血小板作用[5-6]。③非免疫性血小板减少症，部分药物应用，可直接对血小板构成破坏，如取硫酸鱼精蛋白应用，可与肝素结合，促复合物形成，破坏循环血小板，引发轻度血小板减少症[7-8]。而头孢哌酮他唑巴坦导致血小板减少的原因与上述情况有所不同，其一与头孢哌酮的化学结构有关，头孢哌酮在药理性质上，属于第3位侧链上分布有N-甲基硫代四唑基团的药物，可抑制维生素K氧化还原酶和肝脏微粒体羧化酶作用，造成维生素K依赖性凝血因子出现缺乏的现象；且头孢哌酮主要经胆管排泄，当其抑制肠道内正常菌群后，引发菌群紊乱，可影响人体对维生素K 的吸收，从而使凝血因子合成受阻，出现出血倾向[9-10]。

头孢哌酮他唑巴坦引起血小板减少通常发生于需要长期用药的个别患者，但本研究中2 例患者均是在连续使用仅4 d后就出现血小板减少，且2例患者体温、WBC、CRP等实验室指标均好转，排除感染加重引发的血小板减少，在采取停药措施后患者血小板计数逐步恢复，说明临床在使用头孢哌酮他唑巴坦期间需密切监测患者血常规及凝血功能，发现药物不良反应及时停用头孢哌酮他唑巴坦，必要时补充维生素K，一般血小板计数可迅速恢复。