沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数降低的心力衰竭疗效与安全性的Meta分析

张婷婷，李婧，马兰虎

1静宁县人民医院普内科，甘肃平凉 744000；2西宁市第一人民医院，青海西宁 810000；3兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000

心力衰竭（HF）是一种不同病因导致的临床综 合征，是各种心脏疾病的终末阶段。根据左心室射血分数（LVEF）可以分为射血分数降低的HF（HFrEF）、射血分数保留的HF和射血分数中间值的HF［1］。我国最新的流行病学调查显示，在成年人群中HF的发病率为1.3%，约1 370万患者，患病率在15年间增加了44%［2］。HFrEF在HF中最常见，发病率为0.7%。病死率高、住院率高、严重影响患者生活质量是HFrEF当前最主要的问题。以前治疗HF的“金三角”药物为阻断RAS的药物、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂，三者降低心血管死亡的贡献大致相仿，各占1/3。但血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）在临床应用过程中，收缩性HF患者发生肾损伤、低血压和血管性水肿的发生率居高不下。越来越多的证据显示，尽管针对HF异常激活的神经体液机制进行了积极治疗，但HF的发病率和病死率仍较高。因此为提高HF患者的生存质量，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）成为治疗HF的新型药物，其中主要代表药物是沙库巴曲缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦是抑制脑啡肽酶和血管紧张素（AT）Ⅱ受体的双重抑制剂，其结构稳定，成分占比恒定，两者的协同作用赋予了ARNI的独特优势［4-5］。ARNI独特的双通道作用机制在抑制RAAS系统的同时增强利钠肽系统，不仅能够有效舒张血管降低血压，更能保护心肾功能，起到充分降低整个心血管事件链风险的作用。与ACEI或ARB相比，ARNI在HF患者中具有优越性，但仍缺乏ARNI在HF患者中比ACEI/ARB更具疗效与安全性的循证学证据。故本文运用系统评价方法，分析沙库巴曲缬沙坦在HFrEF患者中的疗效及安全性，为临床提供更多循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：①明确诊断为HFrEF（LVEF＜40%）；②实验组使用沙库巴曲缬沙坦药物治疗，对照组使用ACEI/ARB药物治疗；③随机对照研究（RCT）。排除标准：①重复的试验研究及数据重叠、反复发表的文献；②无法提取资料或资料不全的文献；③综述、病例报道、会议等类型的文献。

1.2 文献检索检索时间从建库至2021年10月1日。两位研究者分别搜索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Sinence、CNKI、维普、万方等数据库。英文检索词：“sacubitril-valsartan”“LCZ696”“ACEI/ARB”“HFrEF”。中文检索词：沙库巴曲缬沙坦、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、HFrEF、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂。

1.3 数据提取两位研究者独立提取数据并进行相互检查，从中提取以下数据：研究基本特征（作者、发表年份、研究设计类型），患者特征（样本量、性别、年龄、病史），干预和对照治疗方法，主要结局（HF住院风险、心血管疾病病死率）和全因病死率，不良事件（低血压、高钾血症、肾损伤、血管性水肿）。

1.4 偏倚风险评价纳入文献质量采用Cochrane的随机试验偏倚风险评估工具，按照在随机分配方法、盲法实施、选择偏倚、数据完整性、其他偏移等评价结果产生偏倚的可能性，将纳入研究文献偏倚风险分为“低风险”“高风险”或“不清楚”。

1.5 统计学分析应用Review Manager5.3.3软件进行Meta分析。二分类变量（计数资料）采用相对危险度（RR）作为效应量，各效应量均采用95%CI表示。若P＞0.1，I2＜50%，则证明各组研究之间无异质性，采用固定效应模型分析；反之采用随机效应模型。若P＜0.1，I2≥50%，则证明各组研究之间存在异质性，通过依次删除每个研究并重新分析所有剩余研究的数据集进一步进行敏感性分析。使用漏斗图进行发表偏倚评价。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果初步检索文献750篇，经逐层筛选后，最终纳入7篇RCT研究［6-12］，共10 411例患者，其中实验组5 201例，对照组5 210例。所纳入文献的主要检索过程如图1所示。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价纳入研究的基本特征见表1。偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入（沙库巴曲缬沙坦与ACEI/ARB治疗HFrEF）研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心血管疾病病死率纳入4项研究［6-8，.11］，共9 469例，其中实验组4 718例，对照组4 751例，各研究间不存在异质性（I2=0，P＜0.01），采用固定效应模型，结果显示，与对照组相比，实验组心血管疾病病死率低（RR=0.81，95%CI：0.73～0.90，P＜0.01）。

2.3.2 HF住院率纳入6篇研究［6-8，10-12］，共9 949例，其中实验组4 970例，对照组4 979例，各研究间不存在异质性（I2=13%，P＜0.01），采用固定效应模型，结果显示，与对照组相比，实验组HF住院率低（RR=0.78，95%CI：0.71～0.86，P＜0.01）。

2.3.3 全因病死率纳入5篇研究［7-8，10-12］，共9 677例，其中实验组4 819例，对照组4 858例，各研究间不存在异质性（I2=0，P＜0.01），采用固定效应模型，结果显示，与对照组相比，实验组全因病死率低（RR=0.85，95%CI：0.78～0.93，P＜0.01）。

2.3.4 安全性结局指标①肾损伤：纳入5篇研究（实验组5 010例，对照组5 051例），各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.01），采用固定效应模型，结果显示，与对照组相比，实验组肾损伤的发生率低（RR=0.80，95%CI：0.67～0.95）。②高钾血症：纳入5篇研究（实验组5 010例，对照组5 051例），各研究间不存在异质性（I2=28%，P=0.03），采用固定效应模型，结果显示，与对照组相比，实验组高钾血症的发生率低（RR=1.54，95%CI：1.39～1.71）。③低血压：纳入6篇研究（实验组5 050例，对照组5 091例），各研究间不存在异质性（I2=0，P＜0.01），采用固定效应模型，结果显示，与对照组相比，实验组低血压的发生率低（RR=0.91，95%CI：0.85～0.99）。④血管神经性水肿：纳入3篇研究（实验组4 418例，对照组4 445例），经过异质性检验，对该组进行敏感性分析，发现PIONEER-HF［8］对异质性的研究影响比较大，去掉该研究后进行异质性检验，结果提示研究间不存在异质性（I2=7%，P=0.15）。采用固定效应模型进行Meta分析，Meta分析结果显示，实验组低血压发生率与对照组无明显差异（RR=1.71，95%CI：0.82～3.53，P=0.30）。

2.4 纳入研究发表偏倚评价针对心血管疾病病死率、HF住院率、全因病死率结局，绘制漏斗图进行发表偏倚检验。结果显示，各研究点左右分布基本对称，且均在两条斜线围成的区域内部，提示不存在发表偏倚。

3 讨论

传统的ACEI和ARB均已被证明通过阻断RAAS系统可有效抑制血管收缩和改善心室重塑，而沙库巴曲缬沙坦为ARNI的代表性药物，它是由沙库巴曲与缬沙坦两种成分以1∶1摩尔比例结合而成的新型盐复合物［13-14］，可通过代谢产物抑制脑啡肽酶，同时又通过缬沙坦阻断AT1受体。可同时阻断RAAS系统并增强利钠肽系统，在逆转左心室功能障碍方面有明显的优势［15］。Meta分析表明，与ACEI/ARB相比，ARNI可以改善HFrEF患者的心功能和降低心血管不良事件发生［16］。在本研究对比了ARNI与ACEI/ARB在HFrEF患者中的疗效及安全性，结果发现ARNI随访期间复合终点和心血管死亡相关性较低，患者服用ARNI更易获益。

本Meta分析发现，在疗效方面沙库巴曲缬沙坦优于ACEI/ARB，沙库巴曲缬沙坦明显降低了患者HF住院率、全因病死率。沙库巴曲缬沙坦治疗后心血管病死率为11.9%，明显低于AECI/ARB的14.8%。一项荟萃分析表明，与对照组相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低主要终点事件风险28%，降低首次HF住院风险33%，降低心血管死亡风险24%，降低全因风险17%［17］。与本研究得到相类似的结果，使用ARNI治疗可明显降低HFrEF患者心血管病死率（相对减少19%）、HF住院率（相对减少22%）、全因病死率（相对减少15%）。研究表明，住院患者治疗药物由ACEI/ARB转化为沙库巴曲缬沙坦后可降低HF住院风险，出院后停用沙库巴曲缬沙坦，住院风险显著升高［18］。既往研究证实，在引入ACEI/ARB治疗方案后，慢性HF的生存率有所提高，但病死率仍处于高水平，约50%的患者在诊断后5年内死亡。因此，2014年PARADIGM-HF［7］关于ARNI的研究为HF领域的一个里程碑式跨越，沙库巴曲缬沙坦钠片独特的双重调节机制，因而能够有效逆转心脏重构，从根本上阻断HF的发生发展，降低HF患者再入院及死亡风险。研究还发现，ARNI可以改善HFrEF患者的心脏功能，包括改善NYHY分级和6 min步行试验距离；此外，ARNI在逆转心脏重塑方面的作用优于ACEI和ARB，显著改善HFrEF患者的LVEF、左心室内径及容积；而在射血分数保留的HF患者中，ARNI仅能改善左心室质量指数和左心房容积。但ARNI应用临床时间较短，ARNI替代ACEI/ARB后，使HF整体病死率进一步降低（尤其在真实世界中）的证据，尚有待明确。

沙库巴曲缬沙坦的安全性较好，其不良反应主要有高钾血症、肾损伤、血管性水肿、低血压，本研究中沙库巴曲缬沙坦引起高钾血症的发生率更低。一项荟萃分析表明，与ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦可显著降低HFrEF患者高钾血症风险9%（RR=0.91，P=0.001），以及延缓肾功能下降分风险20%（RR=0.80）［17］与本次研究结果相似。沙库巴曲通过增强利钠肽作用舒张入球小动脉。缬沙坦作为血管紧张素受体拮抗剂阻断ATⅡ的作用，产生扩张血管作用，两者相互平衡，改善肾脏血流动力学，延缓估算肾小球滤过率下降速度，保护肾功能［21-22］。与传统的ACEI/ARB相比，导致症状性低血压的发生率偏高，这可能与血管活性肽及缬沙坦的协同扩血管作用有关。研究也证实，沙库巴曲缬沙坦在治疗高血压中具有更强的降压强度，在纳入1 215例患者，治疗8周后，沙库巴曲缬沙坦（200 mg）能有效降低血压5.28/2.97 mmHg（相对血压降幅92%/93%），并随着治疗时间的延长可进一步降低血压水平［23］。本Meta分析结果显示，血管性水肿的风险较低，各组之间无显著差异。沙库巴曲缬沙坦并没有增加血管性水肿的风险，血管性水肿与抑制降解缓激肽的三种酶有关［24］。患者在启用沙库巴曲缬沙坦前，需停用ACEI/ARB 36 h，脑啡肽酶抑制剂和ACEI联用会增加血管性水肿风险。沙库巴曲缬沙坦安全性上不劣于ACEI/ARB，在HFrEF患者中沙库巴曲缬沙坦较ACEI/ARB能减少因不良反应而停药的发生率。

本研究局限性：第一，纳入试验的数量很少，PARADIGM-HF研究样本量权重较大，漏斗图不适合进行敏感性分析。第二，纳入的7个RCT中随访时间相差较大，治疗周期的不一致可能增大研究间的异质性。第三，存在难以控制的混杂因素，例如基础疾病、性别、年龄等其他潜在因素。第四，不同的样本量和不同的对照药物可能导致混淆的偏倚并影响综合结果。

综上所述，从目前的研究可以得到一致的结论，沙库巴曲缬沙坦已经成为HFrEF治疗的基石，通过脑啡肽酶抑制和血管紧张素受体阻断的双重作用，减少心肌炎症、抑制心肌细胞肥大和纤维化，逆转心室重构。沙库巴曲缬沙坦可进一步降低HFrEF患者心血管不良事件的发生风险。也期待更多的临床证据支持沙库巴曲缬沙坦在不同HF人群中的应用，使更多患者收益。

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明张婷婷：构思研究，制定标准；李婧，马兰虎：检索文献，阅读文献；张婷婷，马兰虎：提供治疗方面的专业知识并对稿件进行最终修改