恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病39 例

万秀敏

新乡市传染病医院，河南 新乡 453000

乙肝临床发病率较高，病情可迅速发展为肝硬化，且乙型肝炎病毒对患者胰岛素具有一定拮抗作用，从而导致患者血糖上升，20%～30%肝硬化患者会发展成为肝源性糖尿病［1-2］。同时会进一步加重肝脏纤维化从而导致肝硬化加重，构成恶性循环［3］。单纯进行保肝降糖治疗乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病效果不佳，需从抗乙型肝炎病毒入手，从根本上降低血糖，提高治疗效果。恩替卡韦为核苷类似物，通过抑制病毒复制，从而对肝脏起到保护作用，已被广泛应用于乙型肝炎治疗且效果良好［4］。前列地尔主要成分是前列腺素E1，可通过扩张血管从而改善肝肾微循环，降低血管阻力，能减轻肝损伤［5］。本研究选取78 例乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者，对恩替卡韦联合前列地尔对患者的疗效报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2020 年12 月新乡市传染病医院乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病78 例患者，将给予恩替卡韦治疗的39 例作为对照组，将对照组基础上给予前列地尔治疗的39 例作为观察组。观察组男23 例，女16 例，年龄范围38～52 岁，年龄（43.25±2.59）岁；病程范围3～8 年，病程（5.25±1.78）年；对照组男22 例，女17 例，年龄范围36～53 岁，年龄（44.35±3.68）岁；病程范围3～7 年，病程（5.87±1.25）年。本研究符合新乡市传染病医院伦理委员会审核批准，且两组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）均符合美国糖尿病协会制定的肝源性糖尿病的诊断标准［6］和中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防冶指南（2010 年版）》诊断标准［7］；（2）无糖尿病家族史或糖尿病既往史；（3）肝硬化和糖尿病同时发生或肝硬化发生在糖尿病之前；（4）治疗前未接受其他抗病毒类药物治疗；（5）知情本研究并签署同意书。

排除标准：（1）哺乳期妇女或孕产妇；（2）严重肾功能不全者；（3）非乙肝病毒感染引起的肝硬化者；（4）全身严重感染者；（5）恶性肿瘤及肝性脑病患者；（6）其他原因造成的糖代谢紊乱者［8］。

1.3 方法

两组均饮食干预，给予常规降糖、护肝及保肝治疗，皮下注射（精蛋白生物合成人胰岛素注射液（30R）（Novo Nordisk A/S，注册证号：S20201004，规格：300 IU/3 mL/支）于餐前15～30 min，3 次/d，剂量0.3～0.5 IU·kg-1·d-1，必要时进行抽腹水治疗，如患者蛋白质流失过多需合理补充血浆和白蛋白。

对照组给予恩替卡韦片（深圳科兴药业有限公司，国药准字H20213185，规格：0.5 mg）治疗，口服，0.5 mg/次，1 次/d。观察组在对照组基础上，采用注射用前列地尔干乳剂（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20100048，规格：10 μg）20 μg 溶于氯化钠注射液100 mL，1 次/d，静脉滴注。治疗时间两组均30 d。

1.4 观察指标

（1）肝功能指标［丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）］。（2）比较两组治疗前后血糖水平指标［空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）］。（3）比较两组治疗前后肝纤维化指标［Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LA）］。（4）治疗效果。（5）比较两组不良反应发生率。

1.5 疗效评估标准

肝功能恢复：ALT≤40 U/L、AST≤40 U/L；肝源性糖尿病控制：FPG≤6 mmol/L、2 h PG≤7.7 mmol/L；病毒学应答：血清HBV-DNA＜1 000 copeis/mL。无效：病毒学应答、肝源性糖尿病控制及肝功能恢复均未达到有效指标；有效：病毒学应答、肝源性糖尿病控制及肝功能恢复均比治疗前有所好转；显效：病毒学应答、肝源性糖尿病控制及肝功能恢复均理想［9］。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 肝功能

两组治疗前AST、ALT 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组水平均下降，且观察组ALT、AST 水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 两组治疗前后肝功能指标比较（） U/L

表1 两组治疗前后肝功能指标比较（） U/L

2.2 两组血糖水平指标比较

两组治疗前FPG、2 h PG 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组水平均下降，且观察组的FPG、2 h PG 水平明显低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组血糖指标比较（） mmol/L

表2 两组血糖指标比较（） mmol/L

2.3 两组肝纤维化指标比较

两组治疗前HA、PC Ⅲ、LA 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组水平均下降，且观察组的HA、PC Ⅲ、LA 水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 两组治疗前后肝纤维化指标比较（）

表3 两组治疗前后肝纤维化指标比较（）

2.4 两组疗效比较

治疗后观察组总有效率92.31%，明显高于对照组71.79%（P＜0.05），见表4。

表4 两组疗效比较［例（%）］

2.5 不良反应

对照组不良反应发生率为5.13%，观察组为7.69%，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 不良反应比较［例（%）］

3 讨论

肝脏是控制体内糖异生、糖代谢及血糖储备的重要器官，一旦受到损伤，会影响体内血糖水平，从而导致肝源性糖尿病［10］。乙型肝炎病毒为常见肝脏病毒，通过持续复制使肝脏组织坏死、纤维化，进一步发展为慢性肝炎、肝硬化、乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病、肝癌［11］。乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病发病机制尚不明确，有学者［12-13］认为主要包括以下几个方面：（1）肝硬化患者血浆游离胰岛素抵抗物质使血糖升高；（2）肝硬化患者体内肝糖原合成相关酶活性下降，肝糖原合成减少，血糖升高；（3）乙肝病毒会损害胰岛细胞及肝脏；（4）肝硬化患者使用的药物可抑制周围组织利用葡萄糖而使血糖上升。大量临床观察发现，不同阶段肝源性糖尿病在治疗上也有区别，单纯降糖保肝治疗在肝硬化伴肝源性糖尿病阶段效果并不令人满意，此阶段首选治疗应该是抗病毒复制。但当患者病情在代偿期肝病或轻中度高血糖时期，由于主要原因是胰岛素抵抗，因此应用降糖药物和保肝药物以及生活方式的改变会有满意效果［14］。

恩替卡韦是临床常用抗病毒药物，可迅速阻断病毒复制、耐药性低，可改善肝脏组织炎症、坏死，此外，恩替卡韦毒性小，可有效保护肝脏［15］。相关研究［16-17］表明，恩替卡韦可显著降低HBVDNA 水平，改善肝功能，治疗乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病有效率高达95.5%。前列地尔可抑制血小板聚集，减少肝脏血管内凝血发生率，还可调节前列腺素I2、血栓素A2，促进肝脏微循环，也可加速肝细胞再生、减轻肝脏负担、加快肝脏代谢速度、促进甘油三酯分解、激活酯酶蛋白［18］。

本研究结果表明，两组治疗前AST、ALT 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后水平均下降，且观察组ALT、AST 水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组治疗前FPG、2 h PG水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组水平均下降，且观察组的FPG、2 h PG 水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示前列地尔联合恩替卡韦治疗在改善血糖、肝功方面尤为显著。原因是前列腺素E1（PGE1）作为前列地尔的有效成分，作用于肝血管及肝细胞膜上的PGE1受体，能使门静脉血流量增加，血管阻力降低，肝微循环改善，舒张血管，改善肝功能，然后降低血糖［19］。本研究结果表明，两组治疗前HA、PC Ⅲ、LA 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组水平均下降，且观察组的HA、PC Ⅲ、LA 水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示前列地尔联合恩替卡韦对患者肝纤维化的抑制作用非常明显。原因是PGE1能降低肝细胞受损程度，阻断肝细胞凋亡，清除自由基，同时前列地尔能将受损的肝细胞纤维化过程延缓，并改善肝微循环，抑制胶原沉积聚集［20-21］。本研究结果还表明，治疗后观察组总有效率92.31%，明显高于对照组71.79%（P＜0.05）；观察组不良反应发生率为7.69%，对照组不良反应发生率为5.13%，差异无统计学意义（P＞0.05），提示前列地尔联合恩替卡韦治疗效果显著，且无严重不良反应发生。

综上所述，前列地尔联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者可显著改善患者肝功能、血糖水平、肝纤维化等指标，治疗效果显著，且对不良反应发生率无影响，值得临床广泛推广。