贝伐珠单抗联合化疗对晚期非鳞癌非小细胞肺癌患者血清VEGF、bFGF 水平的影响

陈海龙，谢传华，钟清军，郭守俊，黄萍，邱依连

赣州市肿瘤医院，江西 赣州 341000

非小细胞肺癌（NSCLC）作为常见的肺癌类型，NSCLC 发生率约占全部肺癌的80%以上，且以非鳞癌非小细胞肺癌（NSNSCLC）患者较为常见。NSNSCLC 患者发病早期无典型临床症状，多数患者确诊时已处于晚期［1］。目前针对晚期NSNSCLC患者，含铂类的化疗方案已成为标准治疗方式，其中培美曲塞二钠+卡铂（AP）化疗方案可提高晚期NSNSCLC 患者生存期，但治疗总有效率不高，整体疗效欠佳［2-3］。近年来抗血管靶向治疗已成为晚期NSCLC 重要的治疗手段，贝伐珠单抗（BEV）属于常用的靶向治疗药物，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而发挥其作用，其作用的靶点为血管内皮生长因子（VEGF），可抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长，并且抑制转移灶的进展［4］。VEGF、碱性成纤维细胞生长因（bFGF）均是诱导肿瘤血管新生的重要细胞因子，可为肿瘤细胞生长提供基质成分，与患者病情进展密切相关［5］。鉴于此，本研究将探讨BEV 联合AP 化疗对晚期NSNSCLC 患者血清VEGF、bFGF 水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年11 月至2021 年10 月于赣州市肿瘤医院治疗的86 例患者，按随机数字表法将其分为两组，各43 例。研究获赣州市肿瘤医院医学伦理委员会批准。观察组：男23 例，女20 例；年龄范围48～77 岁，年龄（59.76±4.11）岁；临床分期：Ⅲ期、Ⅳ期各有10 例、33 例。对照组：男25 例，女18 例；年龄范围50～78 岁，年龄（60.25±4.06）岁；临床分期：Ⅲ期、Ⅳ期各有8 例、35 例。两组一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳排标准

（1）纳入标准：①患者签署知情同意书；②NSNSCLC 诊断标准［6］；③患者能够耐受BEV、化疗治疗；④有可测量病灶，无手术指征；⑤临床分期：Ⅲ-Ⅳ期。（2）排除标准：①合并其他类型的恶性疾病者；②近4 周内使用过免疫抑制剂者；③依从性较低者；④合并感染性疾病或活动性结核者；⑤预计生存期＜3 个月者。

1.3 方法

对照组采用培美曲塞二钠+卡铂（AP）化疗方案治疗：注射用培美曲塞二钠（苏州特瑞药业有限公司，国药准字H20203664，规格：100 mg），卡铂注射液（上海创诺制药有限公司，国药准字H20203353，规格：10 mL∶100 mg），培美曲塞二钠500 mg/m2+0.9%氯化钠注射液100 mL 静滴；卡铂AUC4-6 +5%葡萄糖注射液500 mL 静滴。观察组在对照组的基础上联合贝伐珠单抗注射液（百奥泰生物制药股份有限公司，国药准字S20210044，规格：100 mg/4 mL）治疗，贝伐珠单抗注射液7.5 mg/kg 加入0.9%的氯化钠注射液100 mL 静滴。两组患者每3 周行1 程化疗，连续治疗2 个周期。

1.4 评价指标

（1）临床疗效。2 个周期后依据实体瘤治疗疗效评价标准RECIST1.1［7］评估，目标病灶完全消失为完全缓解；目标病灶体积缩小≥30%为部分缓解；目标病灶体积缩小＜30%或增大＜20%为稳定；出现新病灶，或目标病灶体积增大≥20%为进展，疾病控制率（DCR）依据完全缓解、部分缓解、稳定病例计算。（2）血清VEGF、bFGF 及CA125、CEA。治疗前、治疗后采集两组空腹外周静脉血，离心取上清液，采用全自动酶免分析仪（ELISA STAR 194000 型，HAMILTON 公司）酶联免疫吸附法测定VEGF、bFGF 水平，试剂盒均购自兰博利德（福州）生物技术有限公司；采用全自动电化学发光免疫分析仪（ADVIA Centaur 型，西门子公司）电化学发光免疫分析法测定CA125、CEA 水平，试剂盒均由罗氏公司提供。（3）统计两组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［例（%）］

2.2 VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平

治疗前两组VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组VEGF、bFGF及CA125、CEA水平比较（）

表2 两组VEGF、bFGF及CA125、CEA水平比较（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 不良反应

两组胃肠道反应、肝肾功能损害、骨髓抑制、血小板减少症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应比较［例（%）］

3 讨论

NSNSCLC 恶性程度高且生长速度快，且早期不易被发现，多数NSNSCLC 患者确诊时已处于中晚期［8］。目前针对晚期NSNSCLC 患者，含铂类联合化疗方案是治疗晚期NSNSCLC 的公认化疗方案，AP 化疗方案有利于抑制肿瘤细胞增殖，抗肿瘤效果良好［9］。但由于晚期NSNSCLC 患者血管新生能力及肿瘤增殖能力较强，转移速度快，单纯采用化疗治疗效果并不理想，且AP 化疗方案会诱发相关不良反应，对患者化疗耐受性影响较大［10-11］。

有研究指出，VEGF、bFGF 均作为常见的血管生成促进因子，具有促进血管生成作用，可促进肿瘤血管新生及肿瘤生长，在NSNSCLC 患者中血清VEGF 与bFGF 异常升高，且血清VEGF 与bFGF 升高水平与临床分期相关［12-13］。BEV 属于一种人源化的IgG1 型单克隆抗体，可结合VEGF 受体，造成内源性VEGF 生物活性丧失，抑制细胞有丝分裂及新生血管生成，进而达到阻碍肿瘤生长及转移的作用［14-15］。CA125 属于一种多聚糖蛋白，CEA 是一种酸性糖蛋白，具有人类胚胎抗原特性，目前CA125、CEA 多被用于NSCLC 的诊断并治疗效果监测中［16-17］。本次研究结果显示，观察组治疗DCR高于对照组，治疗后VEGF、bFGF 及CA125、CEA水平低于对照组，两组胃肠道反应、肝肾功能损害、骨髓抑制、血小板减少症发生率比较相近。赵天祥等［18］研究中得出，针对老年肺腺癌患者，BEV 联合培美曲塞、铂类方案化疗治疗总有效率高，有利于降低肿瘤标志物水平，改善患者生命质量，与本次研究结果较为相似。提示出BEV、化疗联合治疗晚期NSNSCLC 效果优于单纯化疗治疗，有利于降低血清VEGF、bFGF 及CA125、CEA 水平，抑制肿瘤进展，且不良反应并未增加。分析原因可能为BEV 属于一种拮抗血管生成药物，可“捕捉”癌组织释放的VEGF、bFGF，并与VEGF、bFGF 结合，可将癌组织血管新生营养通道切断，导致肿瘤细胞由于缺乏养分而凋亡，抑制肿瘤复发转移，达到抗肿瘤作用，且BEV 作用效果不受肿瘤组织学生物特性的影响［19］。同时BEV 能够疏通血管，使其他抗癌药物集中于癌细胞，以提高抗癌效果，故将BEV、化疗联合治疗晚期NSNSCLC 可获得更好的疗效，在结合VEGF、bFGF 及抑制VEGF、bFGF生物活性方面发挥良好作用，提高NSNSCLC 控制率，抑制疾病进展，减轻患者痛苦［20］。

综上所述，BEV 联合化疗治疗晚期NSNSCLC有利于降低患者血清VEGF、bFGF 及CA125、CEA水平，提高NSNSCLC 治疗效果，抑制疾病进展，且不良反应并未增加。