中医治疗Ⅳ期非小细胞肺癌优势人群特征分析*

李沛瑾，王前，刘丽星，张庆林，王玥，冯利

（1.北京中医药大学东直门医院，北京 100007；2.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，北京 100021；3.北京中医药大学，北京 100029）

肺癌对我国居民的生活质量和预期寿命都产生了极大的影响。据估计，2020年我国肺癌新发病例约81.6万例，占我国癌症新发病例总数的17.9%；死亡病例约71.5万例，占我国癌症死亡病例总数的23.8%[1]。由于肺癌早期症状隐匿，初诊时即有57%的患者已经发生了远处转移[2]，严重影响了患者生存。非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌患者的80%左右，是肺癌最常见的类型。随着分子靶向治疗和免疫治疗的进步，目前Ⅳ期非小细胞肺癌多以综合治疗为主，极大延长了患者的生存期，改善了预后。然而，药物副作用、药物耐药、患者不适用等原因仍对Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗产生了影响。中医药已广泛应用于Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗，多项研究表明中医药可以改善Ⅳ期非小细胞肺癌患者预后，提高生存质量，具有显著疗效。本研究纳入158例经过中医治疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者，旨在总结Ⅳ期非小细胞肺癌的中医治疗优势人群特征，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》[3]中非小细胞肺癌诊断标准；（2）确诊时有病理或细胞学诊断依据，分期为Ⅳ期（AJCC第八版分期）[4]；（3）预计生存期≥3个月；（4）确诊时年龄≥18岁，且≤85岁；（5）确诊时KPS评分≥60分；（6）中医药治疗时间≥3个月/年；（7）病历资料完整，能配合随访者。

1.2 排除标准（1）非原发性肺癌或合并其他肿瘤；（2）病历资料不完整或不配合随访者；（3）主要脏器存在严重的功能障碍和非肿瘤性疾病等；（4）孕妇、哺乳期妇女、患有精神疾病者；（5）研究者认为存在不适于参加本研究的其他情况。

1.3 研究对象 本研究已经过中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会审查批准（2022020714443402），所有患者知情同意。选取2017年1月1日至12月31日就诊于中国医学科学院肿瘤医院的Ⅳ期NSCLC患者，就诊方式包括门诊及住院。共选择329例患者，根据纳入标准、排除标准，最终纳入158例患者。

1.4 随访 采用电话、短信等方式，对在本院治疗过程中未发生死亡的患者进行随访。每3个月随访1次，随访截至2020年12月31日，以月为单位记录。随访内容主要包括治疗情况及生存状态。

1.5 观察指标（1）临床资料：一般资料包括年龄、性别、吸烟史、家族史及糖尿病病史；肿瘤相关特征包括原发灶位置、分期、病理类型、EGFR突变状态、转移情况；治疗经过包括化学治疗、放射治疗、靶向治疗、中成药治疗、辨证汤剂治疗及中医药治疗时间。（2）预后指标：总生存期（overall survival,OS）为患者确诊至患者死亡时间或随访截止时间，以月为记录单位。

1.6 人群分组 目前Ⅳ期NSCLC的治疗多采取多学科综合治疗模式，分子靶向治疗的发展极大延长了生存期，综合文献[5-6]与本研究的随访时间、结果，将生存期≥36个月的人群定义为优势人群，将生存期＜36个月但≥24个月的人群定位为中间人群，将生存期＜24个月的人群定义为劣势人群。

1.7 统计学方法 运用SPSS 20.0软件统计分析数据。采用χ2检验分析各变量在3组人群之间的差异，P＜0.05为差异有统计学意义，采用多元Logistic回归分析确定独立影响因素（α=0.05）。

2 结果

2.1 整体生存情况 158例患者的中位OS为34.77[95%CI（31.097，38.437）]个月。截止到随访结束，共计死亡108例，生存50例。1年累积生存率为89.87%（142/158），2年累积生存率为68.99%（109/158），3年累积生存率为47.47%（75/158）。

2.2 一般资料 将158例患者分为中医治疗优势人群组、中间人群组和劣势人群组，其中优势人群组75例，中间人群组34例，劣势人群组49例。3组患者生存曲线见图1。3组患者性别、年龄、家族史及糖尿病病史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；3组患者吸烟史比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表1）

图1 3 组患者生存曲线

表1 一般资料（例）

2.3 临床资料 采用χ2检验比较3组患者原发灶位置、病理类型、分期、EGFR突变、骨转移、肝转移、脑转移、恶性胸腔/心包积液、肾上腺转移、双肺转移等临床特征，以及化学治疗、放射治疗、靶向治疗、中医药治疗时间、有无中成药治疗及辨证汤剂治疗等治疗因素。结果显示，3组患者病理类型、分期、肝转移、靶向治疗、中医药治疗时间、有无中成药治疗、有无辨证汤剂比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表2）

表2 3 组Ⅳ期非小细胞肺癌患者差异因素比较（例）

2.4 多元Logistic回归分析 将χ2检验后有统计学意义的变量进行多元Logistic回归分析。各变量赋值如下，分期：“0”=ⅣA期，“1”=ⅣB期，“2”=ⅣC期；靶向治疗：“0”=无，“1”=有；病理类型：“0”=腺癌，“1”=其他；吸烟史：“0”=无，“1”=有；肝转移：“0”=无，“1”=有；中成药治疗：“0”=无，“1”=有；辨证汤剂治疗：“0”=无，“1”=有；中医药治疗时间：“0”=3～6个月/年，“1”=6～9个月/年，“2”=≥9个月/年。均以分类变量形式纳入，以赋值为“1”（分期及中医药治疗时间以赋值为“2”）的分类作为参照。以优势人群组为对照，中间人群组的分期、病理类型、靶向治疗、肝转移及辨证汤剂治疗差异有统计学意义（P＜0.05），劣势人群组的中医药治疗时间差异有统计学意义（P＜0.05）。其中Exp（B）=HR，即相对危险度，当B＞0，Exp（B）＞1时，说明该因素为预后的独立危险因素；当B＜0，Exp（B）＜1时，说明该因素为预后的独立保护因素。ⅣC期、肝转移、中医药治疗时间短是成为优势人群的危险因素，腺癌、接受靶向治疗、辨证汤剂治疗是成为优势人群的保护因素。（见表3）

表3 优势人群多元Logistic 回归分析表

3 讨论

肺癌死亡率居恶性肿瘤之首，2020年调查数据显示全球肺癌死亡病例约179万例，占全球癌症死亡病例总数的18.0%[7]。肺癌的治疗是当下研究的热点，虽已有了极大的发展，但仍存在迫切需要解决的问题，如改善或逆转耐药、开发新靶点、改善生活质量、减小各种治疗的不良反应等。近年来中医药治疗已在这些方面显现出优势，如何扩大其优势、制定个体化的综合治疗方案是亟待解决的问题。

有研究发现在不同的人群亚组中，药物疗效有所差异，引申出了优势人群的概念。明确治疗的优势人群，可以合理有效制定治疗计划，提高临床获益率，减少不必要的资源浪费，制定个体化治疗方案。基于杨宇飞[8]完善的中医优势人群概念，本研究认为无论是否接受过现代医学规范化治疗，若Ⅳ期非小细胞肺癌患者在经过同步中医药治疗后，生存期超过目前基于循证医学指导的现代规范化治疗人群的平均生存期，应为Ⅳ期非小细胞肺癌中医治疗优势人群。结果显示Ⅳ期非小细胞肺癌中医治疗优势人群特征为腺癌、ⅣB期、无肝转移、接受靶向治疗、服用中医药时间长及接受辨证汤剂治疗。

20世纪分子靶向药物的出现显著改善了肺癌患者的预后[9-10]，腺癌的生存期更长也可能与其发生基因突变的概率更高，以及靶向治疗效果更好有关。然而，大部分晚期肺癌患者经靶向治疗1年左右会出现耐药。研究显示中医药可以改善或逆转靶向药物的耐药[11-13]，如中药复方扶正解毒方可通过抑制c-Met扩增、降低T790M突变改善肺癌吉非替尼耐药；除痰解毒方也可逆转肺癌对吉非替尼的耐药，可能与调控EMT相关标志蛋白的表达有关；姜黄的有效成分姜黄素可下调EGFR和survivin的表达，逆转肺癌对厄洛替尼的耐药。此外，靶向治疗联合中医药治疗可以减少靶向治疗产生的不良反应，如皮疹、口腔溃疡等，且两者能协同增强抑瘤抗癌作用[14-15]。

肺癌死亡率高的主要原因是大部分患者确诊时即有远处转移。根据转移的部位及数量，肺癌可分为ⅣA期、ⅣB期及ⅣC期。其中ⅣB期指单独的胸外转移。与ⅣC期多发转移比较，ⅣB期具有更好的预后[16]。若存在肝转移，则预后更差[17-18]。肝脏同时接受肝动脉和门静脉的供血，血流量丰富，易于发生转移，而目前并无良好的方案治疗肝转移，尤其是多发转移的预后较差。中医药联合西医疗法治疗肺癌肝转移可以增强免疫功能，疗效优于单独西医治疗[19]。此外，研究显示中医药治疗可以抑制非小细胞肺癌转移，改善预后[20-22]，如黄土汤可以通过下调TNKS2表达或诱导抑癌蛋白APC表达抑制NSCLC细胞转移；益气除痰方抗非小细胞肺癌转移的作用机制，可能与抑制癌相关成纤维细胞激活，调控内质网应激反应，抑制上皮间质转化通路有关；鱼腥草中的主要化合物鱼腥草酸钠能通过调控Linc00668/miR-147a/Slug轴抑制NSCLC细胞转移。

中医学中并无肺癌的病名。《难经》云：“肺之积，名曰息贲，在右肋下，覆大如杯。”《圣济总录》云：“凡积气在右胁下，复大如杯者，肺积也……久不已，令人洒淅寒热喘咳发肺壅。”根据症状，肺癌属于中医学中“肺积”“息贲”“咯血”等范畴。周仲英认为“癌毒”是肺癌发生发展的核心，贯穿疾病整个过程，并与其他病理因素相互作用[23]。Ⅳ期肺癌病机复杂，有寒有热，有虚有实，往往涉及肝、脾等多个脏腑，辨证论治应着眼于整体[24]。

诸多研究显示中医药联合靶向治疗可以减少不良反应，增强临床疗效，改善或逆转耐药，抑制非小细胞肺癌的转移，其疗效可能和治疗时间相关[25]。本研究结果显示每年中医药治疗时间≥9个月、使用辨证汤剂的人群更易获益。与中成药治疗比较，辨证汤剂治疗更能凸显中医特色，在治疗上更具有针对性。但由于研究中并未对两者进行比较，故无法认为辨证汤剂治疗优于中成药治疗，仅理解为使用辨证汤剂治疗的患者更易获益。

目前肺癌的研究重点在靶向治疗与免疫治疗方面，且大量临床及临床前研究正在进行当中。中医药在其中仍起重要作用，中药的活性成分具有多个潜在靶点和机制，仍有待探寻，且研究前景广阔。本研究总结了Ⅳ期非小细胞肺癌中医治疗优势人群特征，以期为相关研究及制定中医药个体化治疗方案提供参考。