单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值、单核细胞与中性粒细胞乘积与急性脑梗死患者病情严重程度相关性研究

杨诗冬，刘强

（锦州医科大学附属第三医院 神经内科，辽宁 锦州 121000）

脑梗死具有较高的发生率、致残率和死亡率，严重影响个人及家庭生活质量及心理健康［1］。脑梗死的发病机制涉及多种原因，其中最常见的病因为大动脉粥样硬化，而炎症和脂质异常是动脉粥样硬化最主要的病理机制。近年来，大量的研究证实，中性粒细胞、单核细胞是炎症-凝血相互作用的主要细胞介质［2-3］，并贯穿动脉粥样硬化发展过程的始终。

中性粒细胞可以诱导血小板与白细胞的黏附，激活血小板-内皮细胞相互作用［4］，诱导血小板聚集，最终触发血栓形成［5］。单核细胞是慢性炎症的标志，也引起血小板和内皮细胞相互作用，导致炎症、血栓前途径的加重，在血管水平的动脉粥样硬化斑块的形成、进展和破裂中发挥积极作用［6-7］。相反，高密脂蛋白胆固醇通过逆转胆固醇转运和预防内皮功能障碍，具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用［8］。

单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值（monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio,MHR）是最近出现的一种衡量炎症和氧化应激的指标，与心血管疾病发生密切相关，已被用于预测多种心血管异常［9］。中性粒细胞与单核细胞乘积（neutrophil-monocyte product,NMP）［10］在2017年被首次提出，有研究表明NMP 与冠心病发生及严重程度有关。但在急性脑梗死中，MHR、NMP这两个炎症指标与疾病严重程度关系研究较少，本研究探讨MHR、NMP 与急性脑梗死病情严重程度的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

选取锦州医科大学附属第三医院2021 年1 月至2021 年12 月收治的急性脑梗死患者130例，为脑梗死组；另选健康体检者110例，为对照组。根据入院时美国卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）评分将脑梗死组分为三个亚组：轻度组63 例（NIHSS≤4 分），中度组47 例（5≤NIHSS≤15 分），重度组20 例（NIHSS＞15 分）。

脑梗死组入选标准：①临床症状、体征、经头MRI 平扫+DWI 检查，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［11］中急性脑梗死诊断标准；②年龄≥18 岁；③发病时间＜7 d；④首次发病，或过去发病但未遗留有神经功能障碍。

脑梗死组排除标准：①短暂性脑缺血发作、出血性卒中；②既往严重肝肾功能异常、自身免疫性疾病、严重甲状腺功能异常；③感染、肿瘤、血液病及其他严重心血管疾病；④近2 个月服用影响中性粒细胞、单核细胞计数的药物；⑤资料不完全者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 收集入组者的年龄、性别、入院时收缩压、入院时舒张压、既往史（高血压、糖尿病病史）、吸烟史、饮酒史、入院时NIHSS评分。

1.2.2 血液生化 空腹12 h后，采集患者外周静脉血并及时送检，用于测量单核细胞（monocytes,Mono）、中性粒细胞（neutrophil,NEUT）、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、尿酸（uric acid,UA）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，两组比较采用独立样本t检验，多组比较采用方差分析；计数资料以百分率（%）表示；采用χ2检验；多因素logistic 回归分析确定急性脑梗死的独立危险因素；采用Spearman 相关分析评估脑梗死患者MHR、NMP 与NIHSS 评分的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与脑梗死组一般基线资料、血液生化结果比较

脑梗死组与对照组在性别、饮酒史、糖尿病病史、入院时舒张压、FBG、UA、TG、TC、NEUT 方面差异无统计学意义（P＞0.05）；脑梗死组在年龄、吸烟史、入院时收缩压、高血压病史、LDL-C、MONO、HCY 及MHR、NMP 方面高于对照组，而脑梗死组HDL-C 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 脑梗死组与对照组患者一般基线资料及血液生化比较

2.2 脑梗死的独立危险因素分析

急性脑梗死作为因变量，将差异有统计学意义的年龄、吸烟史、入院时收缩压、高血压病史、HCY、HDL-C、LDL-C、MONO、MHR、NMP 为变量，进行二分类Logistic 回归分析，提示年龄、吸烟史、入院时收缩压、HCY、MHR、NMP 是急性脑梗死发生的独立危险因素。见表2。

表2 脑梗死独立危险因素的多变量二元Logistic回归分析

2.3 MHR、NMP 与脑梗死亚组的关系

重度组MHR、NMP 水平较轻度组、中度组均高，两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；中度组MHR、NMP 水平较轻度组高，两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 脑梗死亚组MHR、NMP 比较

2.4 MHR、NMP 与急性脑梗死患者病情严重程度的关系

运用Spearman 相关系数分析，MHR、NMP 均与入院时NIHSS 评分呈中度正相关（P＜0.05）。见表4。

表4 MHR、NMP 与NIHSS 的关系

3 讨论

大动脉粥样硬化是急性脑梗死发生的重要因素。炎症和脂质异常是动脉粥样硬化的两个相互作用的特征，它驱动了对血管损伤的愈合反应，并促进动脉粥样硬化斑块［12］的开始和生长。中性粒细胞、单核细胞在动脉粥样硬化过程中［13］作为促炎物种的重要来源，提示活化的中性粒细胞、单核细胞与受损或活化的内皮细胞相互作用，其特征是促炎细胞因子-黏附分子的表达。有研究表明，中性粒细胞主要存在于易破裂的动脉粥样硬化中，并促进斑块的不稳定性［14］，而循环中的单核细胞计数可以预测新的斑块发育［15］。研究表明［16］，HDL 及其主要蛋白成分载脂蛋白A-I（apoA-I）通过抑制CD11b 的激活，对人类单核细胞表现出抗炎作用。高密度脂蛋白分子可以抵消巨噬细胞的迁移，并从这些细胞中去除胆固醇。

MONO 具有促进炎症、促进氧化应激和促进动脉粥样硬化作用，但HDL-C 在这过程中作为一个保护性因子，将二者比值MHR 作为通过评估炎症和脂质异常来估计动脉粥样硬化指数的一种新的炎症标志物［17］。一项临床研究证实脑梗死患者血液中单核细胞数量的增加与脑损伤严重程度有关［18］。PARK 等［19］研究表明，低HDL-C 患者心脑血管死亡风险增加。此外，还有研究表明MHR是急性脑梗死的独立危险因素［20］，MEGHASHRI等［21］认为MHR 与脑梗死严重程度有关。本研究结果与其相似。在本研究中，脑梗死组MONO、MHR 值均高于对照组，而HDL-C 计数低于对照组，且差异有统计学意义，通过Logistic 回顾分析得出MHR 是急性脑梗死发生的独立危险因素，脑梗死亚组中MHR 值重度组高于轻度、中度组；中度组高于轻度组，并用Spearman 相关分析得出MHR 水平与NIHSS 评分呈中度正相关，说明急性脑梗死患者NIHSS 评分越高，病情越严重。可能原因是：①较低的HDL 使胆固醇从外周转运至肝脏能力下降，从而更多的脂质聚集在血管内膜中，内皮细胞内的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）增多，细胞黏附分子的表达减弱；②较低的HDL 使其对MONO 的抑制作用减弱，过多的MONO 释放促炎物质与内皮细胞相互作用，吸收oxLDL，进而引起更多的泡沫细胞形成，加重动脉粥样硬化，进而使脑梗死程度加重。

ZHU 等［22］在实验中观察到NEUT 与脑梗死严重程度有关。鉴于中性粒细胞、单核细胞在动脉粥样硬化、脑梗死方面具有协同作用，将二者合并到NMP 中变成综合指标来评估与心脑血管的关系可能更有价值。本研究发现脑梗死组NMP 值显著高于对照组，但NEUT 计数在两组中没有明显差异，而在脑梗死发生机制中存在作用；并且有研究表明［23］，中性粒细胞可以通过增强单核细胞浸润，产生oxLDL，进一步促进动脉粥样硬化和斑块破裂。本研究还发现，重度组NMP 值高于轻度、中度组，中度组NMP 值高于轻度组，两两组间比较均具有统计学意义；应用Logistic 回归分析得出NMP 是脑梗死发生的独立危险因素，并且通过Spearman 相关分析得出NMP 水平与NIHSS 评分呈中度正相关，由此可以推断出MHR、NMP 值越大，患者的NIHSS 评分越高，提示脑梗死患者病情可能更严重。推断可能有以下解释：①NEUT促进MONO 浸润，释放更多的破坏性物质，加速炎症反应，使内皮细胞受损进一步加重，使巨噬细胞分化为泡沫细胞的数量增加，进而加重动脉粥样硬化和斑块破裂［24］；②NEUT 使MONO 数目增多，与血小板相互作用增强，释放更多的促进凝血物质，进一步促进血栓形成，进而加重脑梗死严重程度。

本研究采用Logistic 回归分析，得出年龄、吸烟史、入院时收缩压、高血压病史、HCY、HDL-C、LDL-C、MONO、MHR、NMP 是脑梗死影响因素，确定了MHR、NMP 是急性脑梗死发生的独立危险因素。同时，少有研究可以显示急性生物标志物与脑梗死严重程度之间的关系，而MHR、NMP 是简单实用、成本效益好、高预测性的指标。本研究有几个局限性。尽管对潜在的混杂因素进行了多变量调整，但不能排除各种炎症生物标志物，如C 反应蛋白、白细胞介素-6 和氧化应激生物标志物的可能影响；其次，研究结果的概括性可能会受到来自单一中心的相对较小的人口的限制，未来需要进行大样本量的前瞻性研究来进一步阐明其中的关联。

综上所述，本研究确定了MHR、NMP 是急性脑梗死的独立预测因子，证实了MHR、NMP 水平与急性脑梗死严重程度的关系，从而为急性脑梗死患者的风险分层提供了临床效用。因此，在日常临床工作中，当MHR、NMP 水平较高时，应重视疾病的严重性，给予积极的治疗措施，尽早防治疾病的进展。笔者的发现也有助于了解系统性炎症相关机制在缺血性卒中形成中的潜在作用，并鼓励进一步研究旨在促进减少炎症和脂质积累的治疗策略，正如MHR、NMP 水平所反映的那样。