En bloc 术与TURBT 术治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤临床疗效的对比研究

曾 锋 海 波 曾令浩 白海涛 许朝晖 刘 俊 袁耀美

1麻城市人民医院泌尿外科 湖北 麻城 438300；2华中科技大学同济医学院附属协和医院 湖北 武汉 430030

膀胱肿瘤是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居泌尿系统恶性肿瘤首位［1，2］。有研究表明，膀胱肿瘤患者中最终确诊约75%~85%为非肌层浸润性膀胱癌［3，4］。经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是治疗非肌层浸润性膀胱癌的经典术式，其临床疗效得到多项研究证实，但手术对肿瘤切除为分散切除术式，术中使用的白光膀胱镜对细小病变识别率较低，患者闭孔神经反射、膀胱穿孔等发生率以及患者术后复发率较高［5‑7］。经尿道钬激光切除术（En bloc）是一种肿瘤整块切除术式，其使用的有效性及安全性已被临床研究证实［8，9］。 但 关 于 En bloc 术 与 TURBT 术 治 疗 非 肌层浸润性膀胱肿瘤的有效性及安全性仍存在争议，需要进一步证实。本研究设立了对照研究，分析两种术式在非肌层浸润性膀胱肿瘤临床治疗术中及术后相关指标的差异，旨在明确二者的疗效差异，为非肌层浸润性膀胱肿瘤的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究对象选取麻城市人民医院泌尿外科2013 年1 月至2016 年1 月期间收治的非肌层浸润性膀胱肿瘤患者187 例，纳入标准：①术后病理证实为非肌层浸润性膀胱肿瘤，符合WHO 非肌层浸润性膀胱肿瘤诊断标准［10］；②首次接受手术治疗；③无合并严重的血液系统、免疫系统疾病或其他系统恶性肿瘤的患者；④无合并严重的肝脏、肾脏、肺等实质性脏器组织疾病；⑤对本研究内容知情，自愿参加本项研究并签署知情同意书。排除标准：①合并膀胱系统其他疾病和上尿路其他肿瘤者；②临床资料缺失者；③有凝血障碍或出血倾向而不满足手术适应证的患者；④有艾滋病、结核等传染性疾病的患者。根据患者手术方式将予以TURBT 术治疗的患者标记为对照组（n=82），将予以En bloc 术治疗的患者标记为观察组（n=105）。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究已经麻城市人民医院伦理委员会批准通过实施。

表1 三组患者一般资料对比[x-±s/例(%)]

1.2 方法

1.2.1 TURBT 术 患者取截石位体位后予以连续硬膜外麻醉，在白光电切镜（德国Karl Storz 公司，D‑Light 氙光源系统）下行 TURBT 术：等离子电切镜（Olympus，F26）经尿道进入后观察膀胱形态并确定肿瘤大小、形态、位置等信息，电切功率140 W+电凝功率60 W 行分块切除肿瘤，从距膀胱肿瘤边缘1.0 cm 表面起直到深肌层，并电灼肿瘤周边2.0 cm范围内黏膜。采用TURis 对创面止血后术毕，术后采用冲洗器吸引出切除的肿瘤组织并将标本送病理检查。术后加强护理，并于术后1 周开始盐酸表柔比星40 mg 膀胱灌注化疗，连续治疗8 周后每月行膀胱灌注1 次。手术实施均为同一主任医师，仪器和实施者均无变动。所有患者术后均定期随访，共随访3年。第1、2 年，每3 个月门诊复查1 次膀胱镜和影像学，第3 年开始改为6 个月/次。血液和尿液等实验室检查随访期间均为每6 个月复查一次。

1.2.2 En bloc 术 术前予以患者5‑氨基乙酰丙酸（5‑ALA）保留膀胱灌注：1.5 g 5‑ALA+14 mL 5%NaHCO3+36 mL 无菌生理盐水。患者取截石位体位后予以连续硬膜外麻醉，在白光电切镜（德国Karl Storz 公司，D‑Light 氙光源系统）下行 En bloc术：经膀胱镜通道先置入F5 输尿管导管，将光纤从输尿管导管推出0.5~1.0 cm，凝固封闭肿瘤周围0.5~1.0 cm 处以及基底部黏膜。钬激光手术治疗系统（上海瑞柯恩公司，SRM‑H2B）从肿瘤外缘2 cm 处逐渐靠近肿瘤灼烧切割，550 μm 的裸光纤传输能量，术中激光功率调至30~40 W，完整切除肿瘤以及周围部分的膀胱黏膜，基底部直径≥2 cm 的肿瘤行割肿瘤后行整块切除，基底部直径<2 cm 的肿瘤沿基底部完整切除。明确组织切除干净后用钬激光止血（将光纤离开组织1~2 mm 点状或喷射状），术毕。术后膀胱灌注化疗方案及随访同TURBT 术。

1.3 观察指标①两组患者围术期指标：手术时间、膀胱冲洗、导尿管留置时间、住院时间；②两组患者术后并发症根据 Clavien 系统分为 5 级［11］，Ⅰ级：任何偏离术后正常进程，且不需要药物治疗或手术、内窥镜及放射介入治疗的并发症。Ⅱ级：需要药物治疗的并发症，包括输血和全场外营养；Ⅲ级：需要通过手术、内窥镜或放射介入治疗的并发症（Ⅲa/b：不需要/需要全身麻醉）；Ⅳ级：中枢系统并发症等威胁生命的并发症，需要重症监护病房进行管理（Ⅳa/b：单一/多器官功能障碍）；Ⅴ级：死亡；③两组患者术后复发情况；④两组患者术后3 年生存分析，总体生存率（overall survival，OS），肿瘤特异性生存率（cancer‑specific survival，CSS）。

1.4 统计学方法采用SPSS 24.0 进行统计学分析：计数资料以例（%）表示，行χ2检验；计量资料以表示，组间比较行独立样本t检验，组内前后比较行配对样本t检验；采用Kaplan‑Meier 生存曲线分析两组患者术后生存周期差异，并采用Log‑rank 检验；P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者围术期指标比较两组患者手术时间比较差异均无统计学意义（P>0.05），观察组患者术后导尿管留置时间、术后膀胱冲洗总时间及住院时间均明显短于对照组（P<0.001）；详见表2。

表2 两组患者围术期指标比较()

表2 两组患者围术期指标比较()

组别 例数观察组对照组t/χ2 P 105 82--手术时间(min)27.21±6.28 26.35±5.32 1.013 0.312导尿管留置时间(d)2.43±0.45 3.29±0.54 11.612<0.001术后膀胱冲洗总时间(h)21.20±8.23 23.85±8.95 2.081 0.039住院时间(d)3.28±0.65 4.59±0.82 11.849<0.001

2.2 两组患者术后并发症Clavien 系统分级情况比较观察组 Clavien 系统Ⅲ级（0.95%vs4.88%）、Ⅳa 级（0vs4.88%）并发症发生率及并发症总发生率（7.62%vs24.39%）明显低于对照组，差异具有统计学意义（χ2=3.925，5.234，10.172，均P<0.05）；详见表3。

表3 两组患者术后并发症Clavien 系统分级情况比较[例(%)]

2.3 两组患者术后复发情况及生存比较两组患者术后1 年内复发率比较差异无统计学意义（P>0.05），观察组患者术后2 年、术后3 年复发率均明显小于对照组（P<0.05）；详见表 4。Kaplan‑Meier分析提示，观察组患者术后3 年OS 高于对照组，PUNLMP 及 LGC 患者 CSS 明显高于 HGC 患者，Log‑rank 检验提示差异有统计学意义（P<0.05）；Ta 期患者与T1 期患者CSS 比较差异无统计学意义（P>0.05），详见图1、2。

表4 两组患者术后复发情况比较[例(%)]

图1 两组患者术后3 年总生存期Kaplan⁃Meier 生存曲线

3 讨论

非肌层浸润性膀胱癌病灶仅局限于黏膜和黏膜下层，手术治疗是患者的首选治疗方式。由于膀胱组织具有与尿道的联通的特性，经尿道微创治疗在非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌手术中的应用具有先天优势［12］。电切和激光切割是治疗非肌层浸润性膀胱癌的主要手段，随着微创及腔镜技术的不断发展与成熟，非肌层浸润性膀胱癌微创治疗的方式呈多样化，En bloc 术与TURBT 术是目前应用较多的两种术式。TURBT 术作为一种通过膀胱镜经尿道行肿瘤组织的电热效应切除的传统术式，但由于电切治疗的物理特性，其在术中对膀胱侧壁肿瘤切除时电流透过膀胱壁刺激闭孔神经，进而易引起大腿内收肌群的收缩肌骨盆移动，即闭孔神经反射。强烈的闭孔神经反射以及电切的局部组织高温可引起膀胱壁穿孔，尤其易发生于侧壁膀胱肿瘤，且组织高温烧灼形成的焦痂对病理组织分期判断也存在一定影响。有研究表明，TURBT 可能会导致肿瘤血运播散种植，加之部分肿瘤的位置靠近尿道，TURBT 具有较高的血运播散种植和尿道狭窄 发 病 风 险［13‑15］。 且 对 于 安 有 心 脏 起 搏 器 患 者TURBT 还可能造成严重的心脏并发症。因此，明确新的更有效的治疗术式具有重要临床意义。

图2 两组患者不同病理类型和临床分期的术后3 年肿瘤特异性生存Kaplan⁃Meier 生存曲线

本研究设立对照研究，观察组患者予以En bloc术治疗。En bloc 术是通过激光的灼烧切割等原理进行治疗的新术式，相对于传统TURBT 术式，En bloc 术具有明显优势［16‑19］：①借助 5‑ALA 介导的荧光膀胱镜能够识别微小病变，完整切除肿瘤，而且无需接触、压迫肿瘤，有助于降低肿瘤播散风险和术后复发风险；②激光能激发肿瘤细胞产生单态氧而变性坏死，且组织切割时具有汽化凝固效果，不仅不影响手术视野的清晰和术后组织病理分期，也有利于术中止血；③镜鞘较细，不易形成输尿管梗阻；④术中局部组织温度仅40~75 ℃，对膀胱组织的损伤较小，不易形成灼伤和高温损害，降低了闭孔神经反射和膀胱穿孔的发生率，且有利于患者的恢复；⑤术中不产生电场，心脏支架置入等人群亦满足术式指征，具有更广泛的适应性。本研究结果显示：与TURBT 术式相比，En bloc 术治疗的非肌层浸润性膀胱癌患者术后导尿管留置时间以及住院时间均明显缩短，且术后膀胱冲洗总时间显著降低，因为En bloc 术的切除组织周围温度较低，借助膀胱镜可识别微小病变，对膀胱周围组织损伤较小，有利于患者的恢复。本研究中En bloc 术治疗的患者并发症Clavien 系统发生情况明显优于对照组TURBT 术式，总并发症发生率明显低于TURBT术式，这提示En bloc 术具有更高的安全性。为进一步比较两种术式的远期疗效，研究发现与TURBT术式相比，En bloc 术治疗的术后2 年、术后3 年复发率均明显降低，3 年OS 明显升高，提示En bloc 术治疗的预后更好，其原因可能是En bloc 术借助5‑ALA 介导的荧光膀胱镜能够识别微小病变，完整切除肿瘤，而且无需接触、压迫肿瘤，有助于降低肿瘤播散风险和术后复发风险。另外，PUNLMP 及LGC 患者的CSS 明显高于HGC 患者，说明病理分级越低，患者预后越好。

En bloc 术治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤的体会：①膀胱前壁肿瘤可按压膀胱获得更好的视野；②术中注意膀胱穿孔肿瘤播散的预防；③低压膀胱冲洗液以避免膀胱过度充盈影响手术操作；④不同大小肿瘤的切除方式不同，基底部直径≥2 cm 的肿瘤行割肿瘤后行整块切除，基底部直径<2 cm 的肿瘤沿基底部完整切除，对于同时间存在大小不一的多发病灶应从小到大切除，尽量去第一个切除组织或早期切除组织送检以确保组织病理分期的准确性。

综上所述，与 TURBT 术相比，En bloc 术治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤的临床疗效更显著，可有效缩短患者恢复时间，降低术后复发率和不良事件发生率，提升总生存率，值得在临床推广应用。