糖尿病合并新型冠状病毒肺炎患者死亡危险因素分析

刘海玲 吴小军 聂汉祥 罗豫川

武汉大学人民医院呼吸与危重症医学科 湖北 武汉 430060

新型冠状病毒肺炎（COVID‑19）是一种由新型冠状病毒（SARS‑CoV‑2）感染所致传染性疾病，由于高传染性及强致病性引起全球流行，给人类健康及经济带来巨大危害。人群对新型冠状病毒普遍易感，研究表明老年及合并慢性基础疾病人群更易感且有较高死亡风险［1，2］。糖尿病是临床最常见的基础疾病之一，糖尿病患者由于免疫力低下，易罹患肺部感染且发展为重症肺炎，具有较高死亡率。本研究回顾性分析武汉大学人民医院2020 年2 月至 2020 年 4 月收治的糖尿病合并 COVID‑19 患者的临床资料，拟找出可能的死亡危险因素，以指导糖尿病合并COVID‑19 患者的临床诊治。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取武汉大学人民医院东院区2020 年 2 月 1 日 至 2020 年 4 月 30 日 收 治 的COVID‑19 中合并糖尿病的患者共110 例。本研究获得我院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准COVID‑19 诊断标准参照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》［3］。糖尿病的定义据患者自述的糖尿病病史和降糖药物的使用情况；新诊断的糖尿病采用WHO（1999 年）糖尿病诊断标准：（1）糖尿病症状+随机血糖≥11.1 mmol/L；（2）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（3）葡萄糖负荷后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。

1.3 排除标准入院24 h 内死亡；临床资料及实验资料不齐全者；使用激素类药物导致继发性血糖升高者。

1.4 观察指标回顾性记录两组患者性别、年龄、发病到入院时间、临床症状、是否合并高血压、是否使用激素、是否合并多脏器功能损伤等基本资料；同时记录患者入院时中性粒细胞、血小板、淋巴细胞计数、C 反应蛋白（CRP）、血清降钙素原（PCT）、随机血糖、乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、超敏肌钙蛋白 I、指脉氧饱和度（SPO2）、D‑二聚体、氨基末端脑钠肽前体（NT‑proBNP）等检验指标。

1.5 统计学方法采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。计量资料若服从正态分布，则以均数±标准差()表示，组间检验采用独立样本t检验；若不服从正态分布，则以中位数（第25 百分位数，第75 百分位数）[M(P25,P75)]表示，组间检验采用秩和检验；计数资料以例数或率（%）表示，组间检验采用卡方检验。将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入二元Logistic 回归分析。以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般情况2 例患者因24 h 内死亡被排除，最终108例糖尿病合并COVID‑19患者纳入研究，其中男性 65 例，女性 43 例，男∶女比值为 1.5∶1，存活91 例，死亡17 例，死亡率17.27%。存活组中男55例，女 36 例；死亡组中男 10 例，女 7 例，两组患者性别比差异无统计学意义（P>0.05）。108 例患者中发热症状有92例（85.19%），咳嗽症状72例（66.67%），呼吸困难41例（37.96%），乏力38例（35.19%），腹泻15例（13.89%），畏寒5 例（4.62%），两组患者发热、咳嗽、呼吸困难、乏力、腹泻及畏寒等症状比较无统计学差异（P>0.05）。见表1。

2.2 影响糖尿病合并COVID⁃19 患者死亡的单因素分析单因素分析中影响糖尿病合并COVID‑19患者死亡的因素有：年龄、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、LDH、NT‑proBNP、脏器损害、合并高血压、指脉氧饱和度<93%、PCT、超敏肌钙蛋白I、D‑二聚体（P<0.05）；性别、发病到入院时间、CRP、ALB、ALT、AST、随机血糖及激素治疗在两组间无差别（P>0.05）。见表1。

表1 影响糖尿病合并COVID⁃19 死亡的单因素分析

2.3 影响糖尿病合并COVID⁃19 患者死亡的多因素Logistic 回归分析将患者是否死亡作为因变量，将年龄、中性粒细胞、淋巴细胞计数、血小板、LDH、NT‑proBNP、脏器损害、指脉氧饱和度、合并高血压、PCT、超敏肌钙蛋白I、D‑二聚体作为自变量，使用SPSS 25.0 进行二元Logistic 逐步回归，筛选出糖尿病合并COVID‑19 死亡独立危险因素分别是年龄、淋巴细胞计数≤0.8×109/L 及LDH≥550 U/L。见表2。

表2 影响糖尿病合并COVID⁃19 死亡的多因素分析

3 讨论

新型冠状病毒属于β 属冠状病毒，它与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS‑CoV）及中东呼吸综合征冠状病毒（MERS‑CoV）分别具有 79% 和51.8%的核苷酸同源性［4］，都属于急性呼吸道传染病。SARS‑CoV‑2 较 SARS 和 MERS 传染性更强，人群普遍易感，多数患者预后良好，老年和有慢性基础疾病者预后较差。糖尿病是老年患者最常见的慢性基础疾病之一，糖尿病患者由于血糖紊乱导致体内免疫系统低下，容易合并感染，其中以肺部感染最常见。

有研究指出糖尿病增加了呼吸道感染的易感性，是下呼吸道感染病情加重的重要危险因素［5］。Wang 等［1］报道普通病房 COVID‑19 并糖尿病患者比例为10.4%，而重症监护室中该比例达22.2%。Yan 等［6］报道危重型 COVID‑19 合并糖尿病患者体内炎症反应更强烈，较未合并糖尿病者更易发生机械通气，具有更高的死亡率。中国疾病预防控制中心（CDC）开展的对 72 314 名 COVID‑19 患者的控制和预防研究中指出COVID‑19 合并糖尿病患者死亡率更高，其报道总体死亡率为2.3%，合并糖尿病者死亡率为7.3%［7］。糖尿病患者由于疫情期间精神压力的增加，饮食不规律，运动减少，治疗的中断及血糖监测不规范导致血糖控制差，易发生高血糖。病毒感染和高血糖相互影响，导致糖尿病合并COVID‑19 患者更易发生重症肺炎和死亡［8］。本研究糖尿病合并COVID‑19 死亡率为17.27%，提示死亡率较高。死亡率高可能与我院为危重症定点医院及样本量偏少有关。本研究发现糖尿病合并COVID‑19 独立死亡危险因素为高龄、淋巴细胞计数≤0.8×109/L 及LDH≥550 U/L。

老年糖尿病患者由于年龄大，基础疾病多，免疫力低下及器官功能减退，感染后易出现危重并发症，死亡率高。早在 SARS［9］和 MERS［10］流行期间已发现高龄是预测死亡的重要因素。有研究亦报道年龄是 COVID‑19 死亡相关的独立危险因素［11］，其研究中患者平均年龄为56 岁，存活组平均年龄为52 岁，死亡组平均年龄为69 岁。本研究中患者平均年龄 65 岁，存活组平均年龄（63.56±10.96）岁，死亡组平均年龄为（71.94±13.60）岁，死亡组年龄明显高于存活组，两组年龄比较有统计学差异。多因素回归分析显示年龄是糖尿病合并COVID‑19 死亡独立危险因素，年龄越大患者死亡风险越高，OR值为 1.074（95%CI为 1.003~1.151），本研究与上述研究结论相符，但本研究中患者平均年龄较其他研究高，考虑与纳入研究对象均合并糖尿病相关。

淋巴细胞减少是SARS‑CoV‑2 感染的重要实验指标，各版本诊疗方案中均有提及。淋巴细胞下降可能是免疫反应过强所致的免疫消耗；也可能是淋巴细胞重新分布，大量迁移至炎症部位，从而使外周淋巴细胞减少。危重症患者往往淋巴细胞计数下降更明显。 有文献报道重症监护室中COVID‑19 患者淋巴细胞计数明显低于非重症监护室患者［1］。更有研究指出淋巴细胞减少可能是与COVID‑19 严重程度和死亡率相关的重要因素［2，12］。本研究中存活组淋巴细胞计数为（1.09±0.56）×109/L，死亡组为（0.50±0.20）×109/L，死亡组淋巴细胞计数明显低于存活组。同时本研究多因素回归分析发现相较于淋巴细胞计数≤0.8×109/L 的患者，淋巴细胞计数>0.8×109/L 的患者死亡风险更低，OR值为 0.093（95%CI为 0.017~0.508）。本研究与上述研究相符，淋巴细胞降低提示预后不良，淋巴细胞计数≤0.8×109/L 可能为糖尿病合并COVID‑19 死亡独立危险因素。

乳酸脱氢酶（LDH）是细胞内酶，广泛存在于各组织中，以心肌、骨骼肌及肾脏含量最高，其次为肺、肝及胰等器官。当组织受损时其释放入血，导致血中LDH 升高。LDH 虽然特异性不高，但其水平变化可以反映疾病的严重程度。LDH 被认为是提示肺损伤的参数之一［13］。 研究发现感染MERS［14］及 H7N9［15］病 毒 患 者 体 内 血 LDH 均 明 显升 高 。Guan 等［2］报 道 ，41.0% 的 COVID‑19 患 者LDH 升高，其中重型和非重型患者升高的比例分别为58.1%、37.2%。据报道，乳酸脱氢酶是严重急性呼吸综合征患者死亡的一个独立因素［9］。本研究中存活组和死亡组血LDH 均有升高，死亡组升高更明显，与上述研究结论相符，LDH 越高说明组织损伤程度越重，预后越差，多因素回归分析示LDH≥550 U/L 是糖尿病合并COVID‑19 死亡的独立危险因素，OR值为 12.753（95%CI为 2.224~73.125），提示LDH 大于550 U/L 以上患者有较高的死亡风险。单因素分析中我们发现死亡组指脉氧低下及多脏器功能损害比例均较存活组高，提示缺氧及多脏器功能损害可能与患者预后相关，但指脉氧饱和度<93%和多脏器功能受损却并不是影响糖尿病合并COVID‑19 患者死亡的独立危险因素，考虑与该研究为单中心研究、样本量少等因素相关，需要多中心大样本量研究进步证实。

本研究中糖尿病合并COVID‑19 的主要症状为发热、咳嗽及呼吸困难，与非糖尿病患者相似，上述症状在存活组及死亡组间比较无统计学差异。Yan等［6］在其研究中发现糖尿病合并危重型COVID‑19患者伴有白细胞、中性粒细胞升高，体内炎症反应更强烈。本研究亦发现与存活组相比，死亡组中性粒细胞升高及血小板减少更明显，提示死亡组合并细菌感染或脓毒血症情况更明显，然而本研究中中性粒细胞和血小板并不是影响糖尿病合并COVID‑19 患者死亡的独立危险因素，可能需要多中心大样本资料进一步证实。NT‑proBNP 是评估心肌受损的指标，在心力衰竭患者血清中浓度会提高，有研究发现在重症肺炎中其浓度也会明显升高，且浓度与病情严重度相关［16］，本研究单因素分析中死亡组NT‑proBNP 较存活组明显升高，提示重度肺部炎症或心肌受损，与前述研究相符，但二元Logsitic 回归分析NT‑proBNP 却不是影响糖尿病合并COVID‑19 死亡的独立危险因素，亦需要多中心大样本资料进一步证实。

综上所述，糖尿病合并COVID‑19 患者死亡率高，影响其死亡的独立危险因素为高龄、淋巴细胞计数≤0.8×109/L 及LDH≥550 U/L，对于出现以上特征患者临床需高度警惕，加强监测，尽早诊治，以减少危重并发症及死亡发生。本研究尚有不足，由于该研究为单中心回顾性分析，样本量少，特别是死亡组例数少，故统计分析可能存在一定偏倚，需要多中心及大样本量研究进一步证实。