免疫检查点抑制剂所致不良心血管事件的临床特点分析

王岚，马玉良，刘健，张静，穆新林，赵红，王静

免疫检查点抑制剂（ICIs）作为抑制负免疫调节的抗肿瘤药物，虽然仅应用于临床数年，却在肿瘤治疗中获得了令人振奋的疗效。随着ICIs 临床应用逐步增多，ICIs 相关的其他系统不良反应也越来越受到临床医师的关注。特别是心血管系统不良反应，一旦发生，往往进展迅速，致死率高[1]，但由于ICIs 应用于临床时间比较短，人们对ICIs 不良心血管事件的认识尚处于经验积累阶段，因此，总结ICIs 不良心血管事件的特点，对于识别高危人群并对其加以重点监测，积极治疗十分重要，这很大程度上也对ICIs 治疗肿瘤的成败起到重要作用。本研究总结我院2018年1月1日至2021年11月30日ICIs 心肌损伤4 例患者的临床资料，通过实际病例探索及总结ICIs不良心血管事件的临床特点、治疗及转归。

1 资料与方法

通过北京大学人民医院海泰电子病历系统软件V3.0 检索出院诊断关键词“药物性心肌炎”，检索时间范围为2018年1月1日至2021年11月30日，查阅病历，筛选免疫检查点抑制剂所致心肌炎病例，分析其临床特点、治疗及转归。

2 结果

2.1 4 例患者一般临床资料（表1）

表1 4 例患者一般临床资料

共检索ICIs 所致心肌炎4 例。其中3 例为女性，年龄范围在46～83 岁之间。原发肿瘤来源于消化系统2 例（胰腺癌1例，食道癌1 例）、妇科系统1 例（宫颈癌）、泌尿系统1 例（膀胱癌），2 例患者存在肿瘤转移。4 例患者均应用程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂，其中1 例患者联用PD-1 抑制剂和T 细胞免疫球蛋白/免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白（TIGIT）单抗。应用ICIs 后发病时间为17～27 d。所有患者的诊断均经过肿瘤学专家和心脏病学专家联合讨论，并通过临床表现及辅助检查排除了应激性心肌病、急性冠状动脉综合征、病毒性心肌炎等其他原因所致心肌损伤。

2.2 患者心脏及其他系统损伤情况（表2）

表2 4 例患者心脏及其他系统损伤情况

4 例ICIs 抑制剂心脏损伤患者，均表现为肌钙蛋白I（TnI）升高，TnI 峰值范围为148.0～26 494.2 pg/ml；2 例患者出现B 型利钠肽（BNP）峰值升高；3 例患者心电图提示ST 段抬高，酷似ST 段抬高型心肌梗死（STEMI），其中3 例患者均表现为前壁导联ST 段抬高，1 例患者合并下壁导联ST 段抬高；3 例患者出现心律失常；仅1 例左心室舒张末期内径（LVEDD）轻度扩大，余3 例左心室大小正常。2 例表现为临床心力衰竭，其中1 例为射血分数轻度下降的心力衰竭（HFmrEF）、1 例为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），1 例患者合并右心功能下降，1 例患者出现少量心包积液，无患者出现严重瓣膜受累。4 例患者全部出现不同程度肝损伤（丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶升高），仅1 例患者总胆红素轻度升高。3 例患者合并肌损伤，其中1 例患者因肌损伤导致眼睑下垂及呼吸肌无力所致呼吸困难。所有患者均无垂体相关激素、甲状腺激素、皮肤、胃肠道等其他系统损伤表现。

2.3 治疗及转归（表3）

表3 4 例患者治疗及转归

4 例患者中有3 例静脉应用糖皮质激素（甲基强的松龙1～2 mg/kg qd），其中1 例在糖皮质激素基础上联用静脉注射丙种球蛋白（IVIG）；1 例脏器损伤较轻，未给予特殊治疗，脏器损伤自行恢复。3 例应用糖皮质激素（或联合IVIG）治疗的患者中，TnI、肌酸激酶（CK）均于用药次日开始下降，2 例患者数日后转氨酶亦开始下降。病例3 病情较重，应用糖皮质激素前便出现严重心律失常，心电不稳定，室内传导阻滞，应用激素后TnI 虽持续下降，但心律失常及泵衰竭继续加重，同时合并急性出血性脑卒中、急性缺血性脑卒中、糖尿病、颅部软组织感染等多重复杂临床情况，最终因持续性室性心动过速及泵衰竭、心原性休克，临床死亡。该患者自出现ICIs相关损伤至死亡共12 d。3 例应用糖皮质激素患者中仅1 例合并轻度泌尿系感染，口服莫西沙星后改善。

3 讨论

肿瘤是目前我国仅次于心血管疾病的城乡国民重要死因[2]，发病人群众多，抗肿瘤治疗也在突飞猛进的发展。自2011年第一个ICI 依匹单抗（ipilimumab）应用于肿瘤患者治疗，至今ICIs 用于临床的时间不足10年，应用于中国肿瘤患者时间更短。目前已有的ICIs 包括已进入临床应用的PD-1 与其配体（PD-L1）通路抑制剂和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）抑制剂[3]。此外，还有正在研发中的TIGIT[4]以及淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域-3（TIM-3）、T 细胞活化的v 域免疫抑制因子（VISTA）等新的免疫检查点靶标抑制剂。本研究中4 例患者均应用PD-1 抑制剂，其中1 例在PD-1 抑制剂基础上联用TIGIT 单抗。尽管ICIs 为肿瘤患者的治疗燃起了新的希望，但随着ICIs 应用的增加，其对其他系统的不良反应也越来越引发人们的关注。作为免疫调节治疗药物，ICIs 可阻断负向调控信号通路，恢复T 细胞功能活性，从而增强机体对肿瘤的免疫杀伤作用[5]。但同时也有可能通过免疫机制介导包括皮肤、消化系统、内分泌系统、神经系统、呼吸系统、泌尿系统、眼部、骨骼肌肉以及心血管系统等广泛的系统损伤[6]。特别是不良心血管事件，文献报道ICIs 所致心肌炎发生率在1.0%～1.4%[1]，若联合应用2 个以上ICIs 则升至2.4%[7]。ICIs 所致心肌炎一旦发生，死亡率可达36.96%～50.00%[8]，十分需要引起关注。

本研究收集了近3年我院诊断并治疗的ICIs 所致心肌炎患者共4例，其中3 例为女性。有研究数据显示ICIs 所致心房颤动、心力衰竭、传导阻滞、心肌梗死中，男性分别占64.8%、58.6%、62.5%及71.4%，但ICIs 所致心肌炎中男性仅占16.7%[9]。关于ICIs 不良心血管事件或者ICIs 所致心肌炎是否有性别易感性目前尚无更多研究，其ICIs 心血管损害的性别差异是否有原发肿瘤的性别差异参与其中亦不清楚。本研究样本例数较少，ICIs 所致心肌炎是否女性更易受累，抑或混杂其他因素影响，尚需进一步研究。文献报道ICIs 所致心肌炎发生时间在首次用药后15～30 d[3]，亦有文献报道ICIs 所致心肌炎发生于中位用药后2 个月，大部分在3 个月之内[7]。本研究4 例患者心肌炎发病均在用药30 d 之内，起病偏早，提示应用ICIs 后近期，特别是1 个月内应密切监测患者心脏相关表现。

ICIs 所致不良心血管事件包括心肌炎/心肌病、心包炎/心包积液、急性心肌缺血/冠状动脉痉挛、瓣膜病变及高血压[3,5]。由于本研究检索关键词，本文中4 例患者均为临床诊断心肌炎患者，但其中3例合并心律失常，1 例合并少量心包积液，2 例患者为心力衰竭。其中2 例患者同时合并心力衰竭和严重心律失常，并伴血流动力学障碍，病情凶险。提示ICIs 所致心肌炎重症率不低，亟待积极治疗及管理。此外，本研究4 例患者无论心脏病情轻重，均合并不同程度肝损伤，表现为转氨酶升高，但胆红素升高不显著；3 例患者合并CK 升高，其中1 例无症状，1 例肌痛，1 例因呼吸肌无力而致呼吸困难。提示ICIs 心肌损害往往并非独立存在，常合并其他系统共同损害，特别是肝损害及肌损害。

ICIs 所致心肌炎主要机制为淋巴细胞介导的免疫损伤[10]，其具体免疫机制和病理类型依不同ICIs所阻断的免疫检查点通路不同而略有差异：CTLA-4抑制剂常通过CD4+T 淋巴细胞介导巨细胞心肌炎；而PD-1 抑制剂常通过CD8+T 淋巴细胞介导而导致淋巴细胞浸润性心肌炎[11]。因此，ICIs 心肌炎的治疗推荐应用强的松或甲基强的松龙1～2 mg/kg 起始，对于重症患者可应用甲基强的松龙1 g/d 冲击治疗，以及IVIG 或血浆置换[5]。本研究4 例患者：3 例均应用甲基强的松龙1～2 mg/kg 治疗，病例1 及病例2（重症、伴血流动力学不稳定的心律失常及心力衰竭）应用甲基强的松龙后症状及TnI、转氨酶、CK 明显下降，心律失常及心力衰竭明显改善，病例2 应用激素后出现轻微泌尿系感染，对症治疗后缓解，最终2 例患者均治疗好转出院。而病例3（重症、伴血流动力学不稳定的心律失常及心原性休克）应用上述治疗后症状仍在进展，于加用甲基强的松龙80 mg qd 次日升级治疗为甲基强的松龙80～40 mg/d+IVIG，但最终仍效果不佳，死于持续性室性心动过速及心原性休克。该患者同时接受两种ICIs（PD-1 抑制剂+TIGIT 单抗），最终预后不佳。病例4 无症状，无心律失常及心功能不全，属ICIs 心肌炎轻型，未予激素治疗，CK、转氨酶及TnI 自行下降好转出院。我们的经验提示，对于无症状的轻型患者，有机会通过密切监测，在不加用激素或者IVIG 治疗的前提下好转，但对于非轻型患者，需及时加用激素，特别是重型患者，需积极加用IVIG 或给予激素冲击治疗，否则病情进展快，预后极差。

ICIs 应用于我国临床时间尚短，特别是PD-1抑制剂从2018年开始应用于我国临床，尚处于应用初级阶段，ICIs 所致不良心血管事件虽病情偏重，但整体发病率不高，且本研究为回顾性研究，样本量较少。同时4 例患者或因病情危重、血流动力学不稳定，或患者因幽闭恐惧症或其他原因拒绝，均无心脏核磁结果，亦无心肌活检病理结果，此为本文的局限性，未来尚需加强对接受ICIs 治疗的患者进行密切监测和随访，以期更好的了解ICIs 不良心血管事件的临床特点、治疗及转归。

综上，ICIs 所致不良心血管事件发病率不高，但一旦发生多数病情危重。ICIs 所致心肌炎常表现为心律失常及心功能衰竭，多易合并肝损伤及肌损伤，需及时对接受ICIs 治疗的患者进行密切的不良心血管事件监测，一旦发生ICIs 不良心血管事件，应根据患者病情程度及时给予糖皮质激素治疗，甚至IVIG，以期早期阻止及逆转病情进展。但重症患者仍可能预后较差。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突