外阴白色病变的发病机制及治疗的研究进展

崔丹凤 贾庆兰

1.山东省枣庄市皮肤病性病防治院妇科，山东枣庄 277599；2.山东省滕州市中心人民医院妇科，山东滕州 277599

外阴白色病变包括外阴硬化性苔藓（vulva lichen sclerosus，VLS）、外阴鳞状上皮增生（squamous hyperplasia of vulva，VSH）及其他外阴皮肤和黏膜的病变。由于患者的外阴皮肤和黏膜色素减退，临床上称为外阴白色病变，病因和发病机制至今尚不明确。近年来，有研究认为免疫因素、炎症感染、细胞凋亡与增殖、遗传及局部不良刺激因素是发生本病的可能原因。该病治疗没有特效治疗方法，主要治法是缓解症状，阻止其病程进展，治疗以局部药物和物理方法治疗为主。有少数患者有癌变可能，应定期随访。本文综合国内外近年对该病的研究资料，为临床医师诊断和治疗提供参考。

1 发病机制进展

1.1 免疫因素

有学者报道VLS 合并扁平苔藓和硬皮病并进行文献回顾分析，研究中所有病例均存在异常的免疫反应，都与辅助性T 细胞浸润相关。通过检测患者外周血外周血中白细胞介素-10 （interleukin-10，IL-10），发现其处于高水平状态。而外周血粒细胞产生的反应氧中介物（reactive oxygen intermediate，ROI）减少，认为局部免疫反应失调是导致免疫因子失调的原因。临床上应用免疫抑制剂，如他克莫司治疗VLS 能改善瘙痒症状，进一步证明了局部免疫失调有可能是VLS 发病原因。在确诊为VLS 的患者中，发现存在甲状腺功能异常、银屑病、糖尿病、哮喘和风湿性关节炎等与自身免疫相关的疾病，而在这些疾病中，往往存在较特异性的自身抗体。冯宗昊等研究得出VLS鳞状上皮源性免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）比正常上皮表达更强，提示IgG 强表达可能与VLS发病相关，也证明了VLS 的发病中细胞免疫和体液免疫都有参与。

1.2 炎症感染

诱导型和内皮型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）在外阴白色病变中均有表达，而在正常外阴皮肤无表达，猜测可能与白色病变炎症过程中血管扩张有关，因此提出了以NOS/一氧化氮（nitric oxide，NO）为靶点的治疗思路。有学者从患者皮肤活检标本中检测到博氏疏螺旋体，并从部分标本中分离出该螺旋体，观察到在患者体内有高滴度的该螺旋体抗体存在，而且针对性抗螺旋体治疗后本病的症状得到改善。说明感染可导致或诱发外阴白色病变。有学者发现HPV 感染可能诱发患者VLS 的发病，HPV 疫苗的接种可降VLS 的发病，但此说法有待进一步大样本研究证实。

1.3 细胞凋亡与增殖

有研究发现，CyclinD1 在外阴白色病变中高表达而正常外阴皮肤则无表达，认为CyclinD1 参与了外阴白色病变的发病过程，与其成正相关而与p16 基因呈负相关，进而调控影响患者血清cAMP 和cGMP含量，推测两者含量及比例失衡可能导致上皮组织增殖与分化异常。Sadalla 等研究了P53 基因蛋白在正常组织、外阴白色病变组织及外阴癌等组织中的表达比较，结果显示，正常皮肤中无P53 基因蛋白的表达，而在VLS 组织和外阴癌组织中均过度表达且两者无明显差异。认为VLS 中若出现P53 的表达，可能是VLS 发生癌变的高危因素，这一推测为下一步临床评估癌变风险提供指导思路。

1.4 遗传因素

研究发现有母女、姐妹等直系亲属共同发病的情况，被认为有遗传易感性。赵铭宇等在进行基因多态性关联检测分析HLAB*15、HLA-DRB1*12 等位基因在外阴硬化性苔藓各中医证型出现的频率均显著高于正常健康人，推测HLAB*15、HLA-DRB1*12 等位基因可能是我国女性VLS 肝肾阴虚型与肝经湿热型的易感基因。有学者研究与VLS 相关的新HLA-DQ和DR 抗原，发现其单倍型可能与本病的遗传易感性相关，这些HLA 的Ⅱ类基因具有调节人类白细胞抗原的作用，被认为和体液免疫有关。有报道白细胞介素-1 受体拮抗剂基因多态性与VLS 严重程度相关，认为该基因可能是发生外阴白色病变的危险因素。

1.5 性激素水平

有研究发现本病和雌激素降低有关，与本病好发于青春期前和绝经期患者一致。这两个时期缺乏性激素的受体，应用性激素效果不佳也进一步证明了这一观点。朱利红等研究发现，外阴硬化性苔藓患者血清性激素水平与病情严重程度具有负相关性，低水平的二氢睾酮和雌激素与其复发有关。外阴白色病变患者血清中二氢睾酮和雌激素的水平明显低于正常人，复发患者血清中二氢睾酮和雌激素水平低于初发患者，提示二氢睾酮和雌激素不足可能与本病的发病和复发有关。

1.6 局部环境代谢障碍

由于外阴局部潮湿、 尿道阴道排出物刺激出现外阴瘙痒，因瘙痒反复搔抓造成局部神经血管功能紊乱而致病。由于搔抓时刺激较大的神经纤维，可抑制瘙痒神经纤维反射，瘙痒得到暂时缓解，但搔抓又加重皮肤损伤，又使瘙痒加重，形成恶性循环导致发病。另外有学者研究VLS 的微血管密度（microves sel density，MVD）与正常外阴组织相比显著降低，提示局部营血管养因素与本病发病相关。此病在过去也称为外阴营养不良，但局部营养代谢因素是继发表现还是本病的发病原因还有待于以后进一步研究证实。

2 治疗进展

外阴白色病变确诊后应积极干预治疗，因该病的发病原因尚处于推测阶段，病因不明。目前治疗能达到的效果主要是控制局部瘙痒症状和疾病进展。国内外常用的治疗方法有保守治疗和外科治疗，当外阴形态破坏严重，影响尿道和阴道功能或恶变时采用手术治疗。

2.1 西药治疗

局部糖皮质激素外用是较有效治疗方法，能有效止痒和控制病情进展，国外学者根据外阴白色病变疾病的严重程度分为重度、中度和轻度，依次选用强效、中效和弱效糖皮质激素，效果较好。治疗的不足之处是萎缩和颜色改变仍存在，且长期应用糖皮质激素可致皮肤黏膜萎缩。2021 版VLS 临床诊治专家共识推荐0.05%丙酸氯倍他索软膏作为首选药物，治疗分为诱导缓解阶段和维持阶段，根据病情灵活掌握糖皮质激素用量，以避免副作用。有学者报道应用0.1%莫米松治疗VLS，瘙痒的症状均得到改善，而且安全性较好，可用于丙酸氯倍他索软膏缓解后的维持治疗，以避免长期应用强效糖皮质激素引起皮肤萎缩。另一些学者采用免疫抑制剂吡美莫司等治疗本病，小剂量短期应用可明显缓解瘙痒症状，但免疫抑制剂不宜长期应用，有增加癌变的风险，应用不提倡超过2年。有学者将丙酸氯倍他索和他克莫司做临床对比研究提示丙酸氯倍他索较他克莫司有更高的疗效，提倡丙酸氯倍他索应作为该病的一线用药，他克莫司可作为二线治疗药物。雄性激素、孕激素和雌激素效果不理想，现已不推荐使用。

2.2 中医治疗

外阴白色病变在中医学中症属“阴痒”范畴，中医学认为本病与肝脾肾脏腑功能失调，气血运行不畅，经络瘀阻及外邪入侵有关。中医辨证论治认为肝肾阴虚、精血不足、血虚化燥生风，风动则痒。故阴部干涩、奇痒难忍、精血不足，阴部失养，故皮肤变白、萎缩皲裂。所以总的治疗原则是调补肝肾，滋阴降火；泻肝清热，除湿止痒。宫美丽采用四物苦参汤外阴熏洗治疗外阴白色病变，在外阴色素脱失、外阴瘙痒、外阴干燥、外阴皮肤增厚和外阴皮肤黏膜萎缩变薄的好转情况均优于0.025%氟轻松软膏外涂。另靳庆丰等利用加味蛇床子散熏洗联合康复新液治疗外阴白色病变总有效率为93.88%，可有效缓解患者的外阴瘙痒、色素脱失，说明中药治疗本病有一定优势。

2.3 中西医结合治疗

邱文芳等利用龙胆泻肝汤坐浴联合地奈德乳膏治VSH 较单用地奈德乳膏能够明显提高疗效，降低复发率。罗利珍等利用聚焦超声联合穴位注射、中药熏洗与单用聚焦超声进行对比，发现聚焦超声联合穴位注射、中药熏洗治疗外阴白色病变患者，可显著改善患者的临床症状，疗效确切，复发率低。很多的学者提倡中西医结合本病，可减少西药的用量，既可降低西药的不良反应，又能达到起效快，缩短疗程，降低复发率的目标，体现了中西医各自的优点。

2.4 聚焦超声和点阵激光治疗

聚焦超声与点阵式CO激光均为治疗女性外阴白色病变的有效物理方法。应用聚焦超声破坏病变的真皮和皮下组织，改善微循环和神经末梢营养状况，使病变组织得到重建和修复。有学者研究聚焦超声治疗外阴硬化性苔藓和外阴鳞状上皮增生都取得较好效果。点阵式CO激光已经应用于临床一段时间，用于治疗糖皮质激素效果不佳的外阴白色病变，也取得了较好的临床效果。侯亚楠等运用CO点阵激光和聚焦超声进行了对比研究，结果显示CO点阵激光对改善改善皮肤弹性，提高性生活满意度方面有显著效果，而聚焦超声则对改善皮肤颜色方面更有效。

2.5 手术及其他治疗

外阴白色病变恶变概率小，及时有效的治疗可以减低癌变的风险。手术并不能治愈本病，只适用于药物和物理治疗均失败、外阴形态破坏严重而影响生活质量或癌变的患者。术后应及时进行药物维持治疗以控制病情进展。光动力治疗在改善瘙痒症状，提高生活质量方面有良好疗效，而且损伤较小，可作为治疗的选择之一。液氮局部冷冻、微波、医用电脑高频电切、氦氖激光局部照射、波姆红外线局部热疗等治疗也有一定疗效。

3 小结

外阴白色病变病因和发病机制和免疫因素、基因遗传、细胞的增殖和凋亡有关，临床治疗也缺乏疗效稳定且不再复发的治疗方案。近年来的大量研究倾向于把糖皮质激素类的丙酸氯倍他索软膏外用作为首选治疗，在控制病情进展方面效果较好。少数效果不理想的患者可根据情况考虑其他方法治疗，逐渐摒弃黄体酮、鱼肝油、丙酸睾丸酮、雌激素等外用药物治疗本病。对于外阴白色病变病因和发病机制研究，仍需多中心大样本的研究。