九价人乳头瘤病毒疫苗接种后抗体阳转率的meta分析

章承锋 董永海▲ 刘 芸 杨 柽

1.江西省疾病预防控制中心应急传防所，江西南昌 330029；2.江西省人民医院影像科，江西南昌 330006

人乳头瘤病毒（human papilomavirus，HPV）感染可引起多种传染性疾病，如寻常疣、生殖器疣、宫颈癌、肛门癌等，其中以宫颈癌最为常见。在女性群体中，宫颈癌是发病率第四的恶性肿瘤，为预防HPV 感染，世界范围内已广泛使用二价HPV 和四价HPV 疫苗，得到了良好的预防效果。近年来，九价HPV 疫苗也逐步在多个国家使用。2014年，九价HPV 疫苗在美国获批上市；2018年，九价HPV 疫苗在中国有条件批准上市。九价HPV 疫苗可预防除四价HPV 疫苗预防的HPV-6/11/16/18 四种型别外，还可预防

HPV-31/33/45/52/58 五种型别，对宫颈癌的预防率可达90%以上。根据文献阅读发现，目前有关接种九价HPV 疫苗与接种四价HPV 疫苗安全性比较的报道较多，但抗体阳转情况的报道相对较少，结果差异较大。因此本研究拟采用meta 分析的方法综合既往已公开发表的有关接种九价HPV 疫苗后与接种四价HPV 疫苗在抗体阳转方面的文献研究，以期为今后制订HPV 疫苗接种策略提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过PubMed、Embase、中国知网、万方、维普等数据库检索有关九价HPV 疫苗与四价HPV 疫苗接种后抗体阳转率比较的文献，检索时间自建库至2021年11月。检索为“HPV”“人乳头瘤病毒”“human papillomavirus”“疫苗”“vaccine”“九价”“9-valent”“四价”“quadrivalent”。检索过程由两位检索员独立进行。

1.2 纳入与排除标准

文献纳入和排除标准依照PICOS 原则。纳入标准：①研究对象不限性别，年龄9～26 岁；②干预组接种九价HPV 疫苗，对照组接种四价HPV 疫苗，且按剂次规程接种完毕；③研究结果提供疫苗接种7 个月后（即3 剂次接种完成后1 个月）的抗HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 阳转情况； ④研究设计为随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）。所有研究文献语言限定为英文或中文。排除综述、 病例报道、评述、动物实验以及无法提供抗体阳转情况的研究。采用NoteExpress 3.5 软件剔除重复的文献。筛选的文献存在歧义时，由第三位研究者进行评估后决定是否纳入本研究中。

1.3 数据提取

文献筛选的工作人员同时独立进行数据提取，提取时严格按照既定纳入和排除标准。提取的信息包含第一作者、发表年份、项目实施的国家或地区、研究类型、 干预组和对照组的样本量及HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 抗体阳转数等。必要时，尽可能联系研究者获取相应的数据信息。

1.4 文献质量评价

由两名研究者依据Newcastle-Ottawa scale（NOS）进行文献质量评价。NOS 量表主要包含3 个部分，分别为选择、筛选、结果。每一个条目采用分值表示，量表得分范围为0～9 分。在本研究中，≥7 分为高质量，4～6 分为中等质量，≤3 分为低质量。

1.5 统计分析

采用Stata 12.0 软件进行数据分析，本研究统计效应指标为RR 值及95%CI，Cochran′s Q 和I评价各研究的异质性，I大于50%为异质性高，反之，则认为异质性低。存在高异质性时，采用随机效应模型进行效用量的估计；如果异质性较低，则采用固定效应模型进行估计。采用漏斗图主观评价发表性偏倚，采用Begg′s 检验进行客观的评价。以P<0.05 为差异有统计学意义

2 结果

2.1 文献研究基本情况

文献筛选流程见图1。通过检索PubMed、Embase、中国知网、万方、维普中有关九价HPV 疫苗与四价HPV 疫苗接种后抗体阳转率比较的RCT 研究，经严格筛选后共纳入6 篇文献。经NOS 文献质量评价，6 项研究均为质量中等。筛选出的六项RCT 研究中，3 项研究发表于2015年，1 项2016年，2 项2018年；均为多中心的研究，覆盖亚洲、欧洲、拉丁美洲、北美洲、大洋洲近二十个国家和地区；涉及研究对象28 354 人。除Vesikari 等的研究只评估了抗HPV-6/11/16/18 外，其他5 项研究均评估了疫苗接种后抗HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 阳转情况。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入文献的基本情况

图1 文献检索流程图

2.2 抗HPV-6/11/16/18 阳转率比较

对纳入的6 项接种九价HPV 与四价HPV 疫苗7 个月后抗体阳转率情况的研究进行meta 分析（图2），发现接种九价或四价HPV 疫苗后，其体内抗HPV-6/11/16/18 阳转率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

图2 接种九价HPV 与四价HPV 疫苗7 个月后抗体阳转率的比较（HPV-6/11/16/18）

2.3 抗HPV-31/33/45/52/58 阳转率比较

对纳入的5 项接种九价HPV 与四价HPV疫苗7 个月后抗体阳转率情况的研究进行meta 分析（图3），发现接种九价HPV 疫苗后，抗HPV-31/33/45/52/58 阳转率均高于四价HPV 疫苗，差异有统计学意义（抗HPV-31：RR=2.10，95%CI=1.86～2.36；抗HPV-33：RR=7.99，95%CI=7.01～9.11； 抗HPV-45：RR=11.03，95%CI=9.21～13.20；抗HPV-52：RR=32.17，95%CI=26.51～39.05；抗HPV-58：RR=4.96，95%CI=3.91～6.28）。

图3 接种九价HPV 与四价HPV 疫苗7 个月后抗体阳转率的比较（HPV-31/33/45/52/58）

2.4 发表偏倚评估

对纳入的6 项研究采用倒漏斗图进行主观评价（图4），发现纳入的文献研究基本对称。Begg′s 检验显示差异无统计学意义（P>0.05），表明无文献发表偏倚。

图4 纳入文献发表偏倚漏斗图

3 讨论

九价HPV 疫苗可有效预防因HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 九种型别感染的传染病，尤其是宫颈癌。自我国九价HPV 疫苗批准上市以来，广受青年群体的青睐，疫苗接种意愿较强。

九价HPV 疫苗接种安全性已得到众多研究的认可，多项系统研究已对其不良反应进行了全面的评价。然而九价与四价HPV 疫苗接种后免疫原性方面的对比研究相对匮乏。本研究通过文献检索，共筛选出6 篇RCT 研究报道。通过合并纳入的研究结果，发现在针对共同的HPV-6/11/16/18 基因型方面，接种九价HPV 与四价HPV 疫苗7 个月后抗体阳转率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；接种九价HPV疫苗后，抗HPV-31/33/45/52/58 阳转率均高于四价HPV疫苗，差异有统计学意义（抗HPV-31：RR=2.10，95%CI=1.86～2.36； 抗HPV-33：RR=7.99，95%CI=7.01～9.11；抗HPV-45：RR=11.03，95%CI=9.21～13.20；抗HPV-52：RR=32.17，95%CI=26.51～39.05；抗HPV-58：RR=4.96，95%CI=3.91～6.28），提示与四价HPV 疫苗相比，九价HPV 疫苗具有较高的免疫原性。

目前，仅有一项系统综述评估了接种九价和四价HPV 疫苗后的免疫原性差异，该综述纳入了3 项RCT 研究，只评估了在HPV-31/33/45/52/58 抗体阳转率方面的差异，发现九价HPV 疫苗具有更好的免疫学效果。但本研究较其亮点之处在于：一是首次系统评价了九价和四价HPV 疫苗共同基因型HPV-6/11/16/18 的抗体阳转对比情况； 二是在其他基因型HPV-31/33/45/52/58 方面，所纳入的研究文献数据几近翻倍，研究对象样本量更大，研究结果更加稳健可靠。在评估接种疫苗后的免疫原性方面，除抗体阳转率指标外，还可用抗体滴度水平。然而由于各研究中抗体几何平均滴度（geometric mean titers，GMT）指标水平变化差异甚大，且部分研究尚未报道接种九价和四价HPV 疫苗后两组人群的对比情况，因此在本研究中应用抗体阳转率指标表示免疫原性。

依据操作规程，九价和四价HPV 疫苗一般是在0、2、6 个月接种，全部接种完成后1 个月往往表现出较高的抗体水平。因此所纳入的研究指标测定时间为接种第一针后第7 个月，即三针后第1 个月。有研究报道，四价疫苗的保护效果可长达10年之久，由于九价疫苗上市时间较短，其保护效果需要更长时间的追踪随访，但一项长达5年的随访研究表明77.5%的九价HPV 疫苗接种者5年后仍有良好的保护效果。

综上所述，与四价HPV 疫苗相比，九价HPV 在针对共同的HPV-6/11/16/18 基因型方面，抗体阳转率相当； 在HPV-31/33/45/52/58 五种基因型方面，抗体阳转率占据显著优势。由于抗体水平会随时间的推移逐渐减弱，保护效果持续时间仍需进一步研究。