连云港地区幽门螺杆菌感染与非酒精性脂肪性肝病的关系

林欢欢 张 辉 宋成稳 赵昌东 罗红波 陈 娴

蚌埠医学院附属连云港市第二人民医院消化内科，江苏连云港 222023

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 是指肝细胞内脂肪过度堆积同时除外其他原因所致的肝损害的疾病，包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、 肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。近年来，NAFLD 发病率逐年升高，在全世界普通人群发病率为每年28.01‰～52.34‰，我国的患病率也高达40%左右。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是寄生在消化道的微需氧菌，是美国学者Tytgat 和Rauws 于1987年首次发现的，据报道，其感染率在发达国家中为30%，在发展中国家高达80%。目前Hp 感染已被证实与多种疾病有关。有研究表明，Hp 感染与NAFLD 有关，认为Hp 感染一定程度上参与了NAFLD 的发生、发展，也有研究认为Hp 感染不是NAFLD 发生的独立危险因素，与NAFLD 的发生无明显关系。由于NAFLD 的发生受社会经济、个人文化程度、饮食生活习惯等多方面因素的影响，存在地区差异，因此，本文主要研究连云港地区NAFLD 与Hp 感染的关系，为非酒精性脂肪性肝病的防治提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月至12月连云港地区门诊8125 名体检人群的临床资料，其中3 238 例（39.90%）患有NAFLD 的为NAFLD 组，4 887 名（60.10%）同期体检的未患NAFLD 者为对照组。NAFLD 组中，男1 856 例，女1 382 例；年龄45～59 岁，平均（53.32±1.47）岁。对照组中，男2 854 名，女2 033 名；年龄43～58 岁，平均（52.15±1.53）岁。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：体检数据完整。排除标准：①检查前近1 个月使用过抗生素、抑酸剂、铋制剂等药物者；②有明确的消化性溃疡、胃癌等胃病史及胃切除术者；③过去12 个月每周饮酒超过标准（男≥210 g，女≥140 g）；④应用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮质激素等药物者；⑤患有基因3 型丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎、全胃肠外营养、乏B 脂蛋白血症、先天性脂质萎缩症、乳糜泻、炎症性肠病、甲状腺功能减退等疾病者；⑥其他严重的心、肝、肾等重要脏器严重疾病。本研究经医院医学伦理研究委员会审核批准（审批号：2018-132-01）。

1.2 方法

1.2.1 Hp 的检测 使用C-幽门螺杆菌检测仪 （安徽养和医疗器械设备有限公司，型号：YH04D）进行C-尿素呼气试验，受检者空腹或禁食3 h，用温水完整口服1 粒胶囊，不得咬破，15 min 后收集呼气送检。

1.2.2 腹部超声的检查 由统一培训的医生用超声诊断系统 （西门子医疗系统有限公司，型号：ACUSON S3000）进行腹部超声检查，并由临床医生根据超声结果和患者情况作出诊断，脂肪肝诊断标准（至少符合以下两项）：①肝脏近场回声弥漫性增强，回声强于肾脏；②肝内管道结构显示不清；③肝脏远场回声逐渐衰减。

1.2.3 受控衰减参数 对体检查出患有NAFLD 的患者用超声诊断系统进行瞬时弹性成像技术检测受控衰减参数（controlled attenuation parameters，CAP），对NAFLD进行分级：238～＜259 db/m 为轻度，259～＜292 db/m 为中度，CAP≥292 db/m 为重度。

1.2.4 胰岛素抵抗指数研究对象清晨空腹时静息30 min后，坐位取静脉血10 ml 注入普通血清试管内，于离心机上以3 500 r/min（离心半径10 cm）离心，时间5 min，然后分离血清，取上清液，分别用全自动生化分析仪（贝克曼库尔特有限公司，型号：AU5821）及全自动化学发光免疫分析仪（万泰生物药业股份有限公司，型号：Caris200）检测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹胰岛素（fasting insulin，FIns），计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model of assessment insulin resistance，HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×FIns）/22.5。

1.3 观察指标

统计两组人群Hp 感染情况，计算两组Hp 感染率，分析NAFLD 严重程度与Hp 感染的关系。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 NAFLD 组和对照组Hp 感染率的比较

NAFLD 组中Hp 阳性者共1 975 例（感染率为60.99%），对照组中Hp 阳性者共2 737 例（56.01%），NAFLD 组中的Hp 感染率高于对照组，差异有统计学意义（χ=19.897，P＜0.05）。

2.2 不同程度NAFLD 患者间Hp 感染率的比较

根据CAP 值将NAFLD 患者分为轻中重三组：轻度NAFLD 2 750 例，其中Hp 阳性者1 678 例（感染率为61.02%），中度NAFLD 459 例，其中Hp 阳性者280 例（感染率为61.00%），重度NAFLD 29 例，其中Hp 阳性者17 例（感染率为58.62%），三组间Hp 感染率比较，差异无统计学意义（Z=0.076，P＞0.05）。

2.3 Hp 阳性者与Hp 阴性者HOMA-IR 的比较

Hp 阳性者共4 712 人（占57.99%），Hp 阴性者共3 413 人（占42.01%），对两组人群的HOMA-IR 进行比较，Hp 阳性组的HOMA-IR 水平为（3.21±0.91），高于Hp 阴性组的（2.62±0.89）,差异有统计学意义（t=23.191，P＜0.05）。

3 讨论

近年来，NAFLD 的发病率逐年上升，已经成为健康体检者谷丙转氨酶和谷氨酰转肽酶增高的主要原因。我国2018年非酒精性脂肪性肝病防治指南指出，普通成人NAFLD 患病率为6.3%～45.0%（中位数25.2%，95%CI：22.1%～28.7%），本研究显示连云港地区其发病率为39.9%，与指南一致。NAFLD 严重影响人类的健康，特别是NASH 易发展为肝硬化，10～20年内NASH 进展为肝硬化的比例是15%～25%，甚至其中3%可能进展为肝衰竭或需要肝移植治疗。NAFLD 是可逆的，如果能在单纯性脂肪肝及脂肪性肝炎阶段及时进行诊断以及有效的干预，可防止或延缓肝脏纤维化、肝硬化等严重情况的发生。目前认为NAFLD 是一种代谢性紊乱性疾病，与糖尿病、高血脂、心脑血管疾病等代谢综合征有关，但其发病机制暂不明确，较公认的为“二次打击”学说，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是“初次打击”的中心环节，其导致肝内脂肪积聚，而“二次打击”主要是氧应激所致的脂质过氧化和细胞因子介导的损伤。还有研究发现，肝脏脂肪代谢异常可以引起肠道菌群的失调，而肠道菌群失调可通过肠-肝轴导致脂代谢紊乱，从而促进肝脏脂肪沉积。

Hp 是胃黏膜上的病原菌，据报道我国Hp 感染率高达40%～60%，Hp 感染不仅与消化性溃疡、胃癌、黏膜相关淋巴样组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤等胃肠道疾病有关，而且发现其与代谢疾病、心脑血管疾病、神经系统疾病等有关。目前有研究表明，Hp 感染与NAFLD 的发生有关，也有研究认为Hp 感染与NAFLD 的发生无明显关系。本研究显示，NAFLD 组的Hp 感染率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示连云港地区Hp 感染与NAFLD 的发生有关。现回顾Hp 感染导致NAFLD的机制还有以下假说：①Hp 经oddis 括约肌或经血液进入肝脏，直接损伤肝细胞。②Hp 感染能够诱导多种炎症介质的产生，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）等，而炎症介质一方面可以诱导中性粒细胞在肝聚集从而损伤肝细胞，另一方面可以诱导胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是NAFLD“初次打击”的中心环节，其中TNF-α与IR 的关系密切； 本研究结果显示Hp 阳性者的HOMA-IR 水平高于Hp 阴性者，差异有统计学意义（P＜0.05），说明Hp 感染可能诱导胰岛素抵抗，从而促进NAFLD 的发生。③Hp 感染引起慢性炎症反应，导致血脂异常，引起肝内脂肪堆积。④Hp 感染后可增加肠道通透性，从而导致菌群失调，研究发现，肠道微生态的失衡不仅参与非酒精性脂肪性肝病的发生，而且与NAFLD 的肝脏病变严重程度有关。本研究还发现，将NAFLD 患者分为轻中重三组，三组间Hp 感染率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示连云港地区NAFLD 的严重程度与Hp 感染无明显关系，这与Dogan 等设计的一项随机对照试验结论不同，与Chen 等的观点也不同，但与唐君瑞等研究一致。

综上所述，本研究发现本地区Hp 感染与NAFLD发病有关，但与NAFLD 的严重程度无明显关系，具体原因尚未明确，但建议可积极根除Hp，以降低NAFLD 发病率。