维生素D在预防妊娠期糖尿病中的应用研究进展

张 宁 丁晓华 何瑞臻 周 瑞 张雪芬

1.甘肃中医药大学护理学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省妇幼保健院护理部，甘肃兰州 730000

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期前糖代谢处于正常水平，而妊娠期间首次出现糖代谢异常，是妊娠期间一种常见的代谢紊乱性疾病。近年来，GDM 发病率逐年攀升，全球GDM 发病率为2%～20%，我国GDM 发病率为17.5%～18.0%。GDM 不仅增加了剖宫产、妊娠期高血压、羊水过多、流产、产后出血等不良妊娠结局的发生率，也增加了产妇及新生儿未来2 型糖尿病的发生率，严重威胁了母婴健康。研究表明，维生素D 不仅参与钙磷代谢的调控，还与胰岛素信号转导、炎症反应等密切相关，而炎症反应在生理性胰岛素抵抗向GDM 发展的过程中发挥重要作用。但目前关于维生素D 不同补充剂量、补充途径、补充时间以及不同辅助治疗对于GDM患者发病率及不良妊娠结局影响的研究较少，关于维生素D 治疗GDM 方案选择仍缺乏有效证据，需进一步研究。基于此，本文对近年来维生素D 与GDM 妊娠结局相关研究进行综述。

1 维生素D 概述

维生素D 在肝脏和肾脏转化为有生物活性的25-（OH）D 和1,25-（OH）D，研究发现，多种组织中存在维生素D 受体以及1α-羟化酶，促使25-（OH）D向1,25-（OH）VD转化，使体内维生素D 对多种组织发挥一定作用，并在维持胰岛β 细胞正常功能方面发挥重要作用，参与体内糖脂代谢、炎症反应、免疫过程，直接或间接影响女性体内性激素、 子宫内膜容受性、胎盘形成及妊娠结局，并可导致复发性流产及对新生儿产生长远影响，其机制有待进一步研究。

2 维生素D 与GDM 相关性

关于维生素D 与GDM 的相关性研究不尽相同。美国内分泌协会2011年对于血清25-（OH）D低于20 ng/ml 定义为维生素D 缺乏，我国沿用这一标准。有研究认为维生素D 缺乏与GDM 发生风险呈正相关，美国一项巢式病例队列研究中，检测了妊娠16周时母体血清总25-（OH）D 和25-（OH）D，发现GDM孕妇与未发生GDM 孕妇相比，平均总25-（OH）D 和25-（OH）D均降低，尤其是25-（OH）D，与最高四分位数的女性相比，其最低四分位数的女性患GDM 的风险增加了2 倍。Lacroix 等的研究显示，孕早期25-（OH）D降低与GDM 风险增高相关。我国白力伟等研究也得出了一致的结论，发现维生素D 缺乏或不足，将在一定程度上增加GDM 的风险，认为维生素D 可增加细胞外钙离子浓度，通过诱导胰岛β 细胞合成并分泌钙结合蛋白，从而迅速提高胰岛β 细胞的钙离子浓度，促进胰岛素分泌；还能直接作用于胰岛β 细胞或结合其上的相关受体，促进胰岛素的转录、合成，从而降低了GDM 的风险。

但也有研究显示维生素D 缺乏与GDM 之间不存在相关性。韩国一项研究中，分别在12～14 周、20～22 周进行25-（OH）D水平检测，在24～28 周进行GDM 筛查，结果显示25-（OH）D水平与GDM 发生率无相关性。另外一项来自新西兰1 710 名妊娠期女性的前瞻性研究中发现，在校正年龄、体重指数、种族等因素后，也得出同样的研究结论。因此，关于维生素D 与GDM 相关性有待大样本随机对照试验进一步深入研究。

3 不同剂量维生素D 对GDM 妊娠结局的影响

《维生素D 及其类似物临床应用共识》推荐中国成人、妊娠期和哺乳期妇女每天补充维生素D 为1 500～2 000 U。一项随机对照试验研究中，共纳入283 名孕妇，自24～28 周至分娩期间补充维生素D，共采纳三种补充方案，分别为每日补充200 U、每两周补充50 000 U 及每月补充50 000 U，结果显示，对空腹血糖水平均未产生明显影响，但每两周补充50 000 U及每月补充50 000 U 组胰岛素抵抗指数可见明显改善。在孙曼等的研究中，均采取了对照组第1 天肌内注射100 000 U 维生素D，研究组第1 天肌内注射300 000 U 维生素D，两组均配合门冬胰岛素注射液干预四周的方法。两项研究结果中均表明，给与高剂量维生素D 注射组血糖改善明显，不良妊娠结局发生率低。黄香坤等的研究中，选取168 例GDM 孕妇维生素D 联合门冬胰岛素注射液治疗，对照组每日肌内注射100 000 U，研究组每日肌内注射20 U，均治疗1 个月后，研究组胎膜早破、剖宫产率及新生儿窒息、巨大儿发生率低于对照组。上述研究表明，高剂量维生素D 联合门冬胰岛素治疗GDM 孕妇后，血糖指标改善明显，不良妊娠结局率均低于对照组。目前针对维生素D 治疗GDM 孕妇剂量的选择尚无统一定论，且相关研究较少，GDM 孕妇不良妊娠结局与维生素D 剂量相关性尚不明确，在今后的研究中不同剂量对于GDM 孕妇妊娠结局的影响有待进一步研究。

4 维生素D 补充时间对GDM 妊娠结局的影响

在李伟玲等的研究中，选用33～41 周孕妇，试验组孕妇在对照组管理的基础上，每日补充维生素D 400～1 200 U，研究结果显示，试验组发生不良不良妊娠结局的发生率更低。在王永祥等的研究中，选取16～21 周孕妇，分别给予500～300 000 U 维生素D，结果显示，不良妊娠结局发生率均降低。另有一项研究中，选取了24～28 周孕妇，给予硫酸钙D片（每片含维生素D125 U）每日1～2 片，孕妇发生羊水过多、低血糖及剖宫产率均较低。以上研究表明，在孕晚期及孕中期补充维生素D 对于改善GDM 患者妊娠结局均有较好效果，孕早期补充维生素D 相关文献较少，关于怀孕不同时期补充维生素D 妊改善娠期糖尿病不良妊娠结局相关性有待进一步研究。

5 维生素D 补充途径对GDM 妊娠结局的影响

一项伊朗的研究中，分别在两个城市进行维生素D 缺乏与不良妊娠结局相关性的研究，其中一个城市受试者进行维生素D 缺乏筛查及干预为干预组，另一个城市受试者不进行筛查及干预为对照组。干预组纳入800 例维生素D 缺乏孕妇，分为严重缺乏组[25-（OH）D低于10 ng/ml]及中度缺乏组[25-（OH）D于10～20 ng/ml 之间]，进一步随机分为四个亚组，于9～12 周进行不同维生素D 补充方案。严重缺乏亚组分为：①每周口服50 000 U 共12 周；②每周口服50 000 U 共12 周后每月口服相同剂量至分娩；③每隔六周肌肉注射300 000 U 共两次；④每隔六周注射300 000 U 共两次后每月口服50 000 U 至分娩。中度缺乏亚组分为：①每周口服50 000 U 共六周；②每周口服50 000 U 共六周后每月口服相同剂量至分娩； ③肌肉注射300 000 U 一次； ④肌肉注射300 000 U 一次后口服50 000 U 至分娩。研究结果显示，对照组纳入900 例未筛查25-（OH）D水平且未补充维生素D 的孕妇，分娩时25-（OH）D水平达到20 ng/ml 以上者仅有2%，而补充维生素D 干预组孕妇达到该目标水平者则有53%。干预组分娩时严重缺乏组和中度缺乏组的25-（OH）D平均水平分别为20 ng/ml 和22 ng/ml，其中肌肉注射并每月口服补充维生素D 的维生素D 给药方案对于达到上述25-（OH）D目标值的疗效最佳，与对照组相比，补充维生素D 干预组GDM 风险显著下降50%。一项纳入118例16～20 周GDM 患者的研究中，试验组给予维生素D注射液300 000 U 肌肉注射，对照组给予维生素D滴剂胶囊400 U（每粒）/d，比较两组治疗后妊娠结局显示，试验组顺产率显著高于对照组，早产发生率显著低于对照组。孔祥天等的研究中为GDM 患者给予碳酸钙D片（每片含维生素D125 U），治疗后发生羊水过多的患者为3%～5%，发生剖宫产的患者为7%～8%。而黄香坤等的研究中采用肌肉注射补充维生素D，治疗后羊水过多发生率为4%～6%，剖宫产率为8%～19%。目前，针对GDM 孕妇补充维生素D 的途径相关研究较少，大部分研究仅选择口服或肌肉注射其中一种补充途径作为研究方法，而对于这两种补充途径是否对GDM 孕妇妊娠结局产生影响结论尚不一致，有待进一步研究。

6 维生素D 联合不同辅助治疗对GDM 妊娠结局的影响

6.1 维生素D 联合胰岛素双波疗法对GDM 妊娠结局的影响

胰岛素泵双波疗法是指先输注百分比量的胰岛素量，其余量在剩下几小时内输注，适合于所吃食物量较大或含有较多脂肪及蛋白质时，可抑制餐后较长时间的高血糖状态，已有研究表明，双波疗法在GDM患者中应用效果较好。在陈厚运等的研究中表明，双波疗法联合维生素D 可降低GDM 孕妇早产发生率。目前双波疗法在GDM 患者中应用较少，相关研究较少，对于其妊娠结局的影响有待进一步研究。

6.2 维生素D 联合“双C 方案”对GDM 妊娠结局的影响

胰岛素泵皮下持续输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）可快速稳定控制血糖水平，动态血糖监测系统（continuous glucose monitoring systen，CGMS）可持续检测血糖异常波动。将CSII 与CGMS共同应用，以CGMS 监测结果来制定CSII 方案，称为“双C 方案”。“双C 方案”是一种胰岛素持续治疗新技术，可实现个体化控制血糖，帮助血糖达到理想水平。丁丽君等的研究表明，“双C 方案”联合维生素D 可使GDM 孕妇胎膜早破、羊水过多、低血糖、妊娠期高血压发生率降低。在沈菊凤等的研究中，也表明维生素D 联合 “双C 方案” 可提高胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗指数等。随孕周增长，孕妇体内胰岛素敏感性降低，胰岛素抵抗增强，体内多种激素及炎症脂肪细胞因子的改变会一定程度上削弱“双C 方案”的治疗效果，而维生素D 与GDM 发生发展密切相关，因此，“双C 方案”联合维生素D 可安全有效地改善GDM 孕妇血糖水平、进而改善其妊娠结局，但目前“双C 方案”为一种胰岛素持续治疗新技术，应用于GDM 孕妇群体较少，其联合维生素D 治疗GDM 的相关研究较少，有待进一步研究。

6.3 维生素D 联合门冬胰岛素对GDM 妊娠结局的影响

门冬胰岛素相比于传统生物合成人胰岛素，可有效降低餐后血糖及夜间严重低血糖发生率，起效快，吸收好。郭丽敏的研究中显示，门冬胰岛素联合维生素D 治疗后，GDM 孕妇发生不良母婴结局率为11.11%，而未使用维生素D 的GDM 孕妇发生不良母婴结局率为48.15%。而黎洁云等的研究中也得出了一致的研究结论，认为维生素D 联合门冬胰岛素治疗GDM 相比单纯门冬胰岛素治疗GDM 不良妊娠结局发生率较低，可有效改善GDM 孕妇妊娠结局。

7 小结

孕期维生素D 营养状态与葡萄糖代谢相关,提示维生素D 可能参与了GDM 的发生/发展过程。研究表明孕期使用维生素D 治疗可有效改善孕妇血糖水平，改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性。但是有关维生素D 对改善GDM 孕妇不良妊娠结局作用的研究数量较少，并且由于样本量、维生素D 补充剂量、补充时间、 联合不同辅助方式不同等混杂因素的作用，目前相关结论尚不一致。因此，关于维生素D 是否能够有效改善GDM 孕妇不良妊娠结局还有待进一步研究。

综上所述，关于补充维生素D 对GDM 孕妇不良妊娠结局的改善作用仍需大样本、多中心、高质量的前瞻性随机对照试验进一步证实，以期改善GDM 孕妇不良妊娠结局，提高围产质量。