葡萄糖酸钙联合新斯的明对肥胖患者胃减容术后肌松恢复的影响

张 滢,王超昌,蒿梦潇,邢 瑞,茆 烨,颜 明

0 引言

近年来肥胖人口日益增多，肥胖患者因其脂肪组织比例增加、血容量增加、肝肾功能异常等变化，影响了肌松药的药效动力学及药代动力学，肌松残余(Residual neuromuscular blockade,RNMB)发生率非常高[1-2]。RNMB可能会导致低氧血症、高碳酸血症、术后躁动、苏醒延迟及术后肺部并发症(Postoperative pulmonary complications,PPCs)发生率增加、恢复室(Post-anesthesia care unit,PACU)及住院时间延长等[3-4]。加之肥胖人群本身常合并困难气道或睡眠呼吸暂停综合征等，更增加了其PPCs的风险[5-6]，肥胖患者RNMB问题成为麻醉医生关注的焦点。目前,临床上罗库溴铵的特异性拮抗剂舒更葡糖虽能显著缩短肌松恢复时间，但因其价格昂贵及潜在的严重过敏反应、神经毒性和使用限制[7]，尚未在临床大规模使用，仅用于困难气道肌松逆转等急危重情况。因此，寻找价格低廉、安全且有效的替代方法尤为必要。钙离子在神经肌肉接头对信号传导起着关键作用，血清离子钙浓度的增加可降低神经肌肉接头对非去极化肌松药的敏感性，从而导致神经肌肉阻滞深度的降低[8]。采用钙剂作为新斯的明增效剂，进行临床术后肌松拮抗为新兴研究热点，且在肥胖人群中研究尚为空白。本研究拟评估肥胖患者胃减容术后采用葡萄糖酸钙联合新斯的明进行肌松拮抗的安全性及有效性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年11月至2021年10月于徐州医科大学附属医院择期行胃减容手术的肥胖患者80例，采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组40例。纳入标准：①BMI≥30 kg/m2；②患者年龄18～60岁；③ASA分级Ⅱ～Ⅲ级。排除标准：①困难气道；②既往哮喘、慢性阻塞性肺疾病、术前3个月内急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征病史；③术前肝、肾功能异常；④有神经肌肉疾病的患者，正在服用会影响神经肌肉阻滞药物作用时间和强度的药物；⑤术前钠、钾、镁、钙电解质紊乱者；⑥对于所使用的药物过敏；⑦恶性高热病史；⑧存在新斯的明、阿托品及钙剂使用禁忌证的患者；⑨参与其他相关临床试验或拒绝参与试验者；⑩手术时间<1 h或>4 h。本研究通过徐州医科大学附属医院伦理委员会的批准(受理号：XYFY2021-KL066-02)，并在中国临床试验中心注册(注册号：ChiCTR21000 48858)，所有患者均签署术前知情同意书。

1.2 麻醉方法 两组患者入手术室后连接监护仪，常规监测血氧饱和度(SpO2)、心电图(ECG)、心率(HR)、血压(BP)、呼气末二氧化碳分压(PETCO2)。麻醉诱导：开放静脉通路，所有药物剂量均按去脂体重(Lean body weight,LBW)计算，LBW计算公式[9]：LBW男=(9 270×体重)/(6 680+216×BMI)；LBW女=(9 270×体重)/(8 780+244×BMI)，泵注右美托咪定0.5 μg/kg，桡动脉穿刺置管监测有创动脉压，监测麻醉深度(BIS)及体温。静注咪达唑仑0.05 mg/kg，待患者睫毛反射消失后，将受测手臂外展固定于托手板上，拇指与食指安装位移传感器，采用Ohmeda GE E-NMT-00压电法监测拇内收肌的TOF变化，频率为2 Hz，波宽0.2 ms，电流强度60 mA，每个成串刺激间隔20 s。基线稳定后静注依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg，罗库溴铵0.9 mg/kg，当TOF计数为0时，行气管插管并行机械通气，呼吸参数设为潮气量6～8 ml/kg、吸入氧浓度80%，氧流量2 L/min、PEEP为5～8 cmH2O、调整呼吸频率使PETCO2维持在35～45 mmHg。麻醉维持：术中采用丙泊酚4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)持续泵注，使BIS值维持在40～60。根据血压及心率变化使用血管活性药物，维持HR及MAP的波动幅度不超过基础值的20%。采用医用暖风机及加温毯等保温措施，使患者鼻咽温度≥ 36.0 ℃。模拟闭环靶控输注方式，待TOF计数为1后开启微量注射泵，持续输注罗库溴铵10 μg/(kg·min)，使TOF计数维持在1～2，具体调控方式参考文献[10]。停药及拔管：冲洗腹腔时，停止罗库溴铵泵注，当TOF计数≥3时，静注新斯的明40 μg/kg及阿托品20 μg/kg；试验组予葡萄糖酸钙注射液20 mg/kg，稀释至20 ml，以5 ml/min的速率泵注；对照组予等容积0.9%氯化钠注射液等速泵注。手术结束后停用瑞芬太尼,TOFr≥0.7后停用丙泊酚，待达拔管标准后拔除气管导管。待TOFr≥0.9送入PACU，予以面罩吸氧2 L/min。当Aldrete评分≥9分时送回病房。

1.3 观察指标 主要指标：记录两组患者肌松恢复时间，定义为给完肌松拮抗剂到TOFr(T4/T1)≥0.9的时间。次要指标：记录两组患者给肌松拮抗剂后5 min、10 min、20 min的RNMB发生率。记录两组患者拔管时的躁动镇静(Ricker Sedation Agitation Scale,SAS)评分、PACU中躁动、低氧血症、恶心呕吐发生率、PACU停留时间、首次下床活动时间、术后住院时间、PPCs发生情况。安全指标：记录两组患者给予拮抗剂前10 min(T1)、给予拮抗后10 min(T2)以及术后第2天(T3)血压、心率、血钙浓度以及葡萄糖酸钙相关注射不良反应(全身发热、寒战、胸闷、头晕、注射部位疼痛、心律失常等)发生率。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者ASA分级、性别组成、年龄、身高、体重、BMI、LBW、吸烟史、合并症情况、术前血压、心率、血钙浓度、拮抗时体温、手术时长、麻醉时间、罗库溴铵总用量等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组患者术后肌松恢复情况比较 试验组肌松恢复时间相比对照组明显缩短(P<0.05)；拮抗后20 min，试验组的RNMB发生率相比对照组明显降低(P<0.05)；两组患者拮抗后5 min、10 min的RNMB发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 两组患者拔管时SAS评分及一般恢复时间比较 试验组拔管时SAS评分优于对照组(P<0.05)；试验组患者PACU停留时间相比对照组缩短(P<0.05)；两组患者首次下床时间、术后住院时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 两组患者不良反应及PPCs发生率比较 两组患者术后躁动、低氧血症、恶心呕吐以及PPCs发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表1 两组患者术前、术中一般资料比较

表2 两组患者术后肌松恢复情况比较

2.5 安全性评价 两组患者T1、T3时的血钙浓度差异无统计学意义(P>0.05)，T2时对照组患者血钙浓度为(1.17±0.05) mmol/L，试验组患者由于静泵葡萄糖酸钙后血钙浓度明显增高，为(1.26±0.07) mmol/L，两组之间差异有统计学意义(P<0.05)，但试验组血钙浓度在正常范围内，且试验组没有发生全身发热、寒战、胸闷、头晕、注射部位疼痛、心律失常等葡萄糖酸钙注射不良反应。各个时间点组间患者血流动力学指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者不同时刻血钙浓度及血流动力学变化(n=40)

3 讨论

RNMB是指手术结束后患者在麻醉苏醒期由于肌松药或其代谢产物在体内残余导致肌力未完全恢复，而引起一系列不良反应,可表现为全身乏力、呼吸肌无力、咳嗽无力、咽部肌肉失调等，导致术后躁动、低氧血症、反流误吸、PPCs发生率增加及住院时间延长等[4,11]。肥胖患者脂肪组织占多数，麻醉给药后大部分血液流向血供更丰富的非脂肪组织，罗库溴铵为水溶性药物，易在体内造成蓄积，肌松作用时间延长，导致RNMB频频发生[12]。有研究表明，正常体重患者拮抗后10 min的RNMB发生率为15.38%[7]。本研究中采用相似的麻醉给药方案，相同的拮抗药剂量及拮抗时机进行拮抗，10 min后肥胖患者RNMB发生率高达87.5%，可见肥胖患者的RNMB问题值得关注。

临床中影响肥胖患者肌松恢复的因素可能还有手术时长、吸入麻醉药、给药方式、体温、电解质、气腹和拮抗时机等[13]，故本研究中限定了手术时长为1～4 h，术中采用全凭静脉麻醉方案，模拟闭环靶控输注，术中严格控制患者体温，间断监测血气分析，调整呼吸参数，避免内环境紊乱，减少个体因素的影响，并按照临床推荐拮抗时机于TOFr≥3时进行拮抗[14]。

钙含量的变化对神经肌肉传导功能的影响是多方面的：促使突触前膜释放乙酰胆碱，使接头部乙酰胆碱浓度增高；稳定突触后膜，减弱其对乙酰胆碱的敏感性；在肌原纤维水平参与横纹肌兴奋-收缩偶联,调节肌纤维舒张周期等[15]。有研究显示，在继发于甲亢的血清钙水平升高的患者中，阿曲库铵作用时间缩短[16]；也有研究显示，维拉帕米和氨氯地平减慢了健康受试者的神经肌肉传导功能[17]。这些研究表明，钙不仅可抵抗肌松药引起的神经肌肉阻滞，也可增强非去极化的神经肌肉功能恢复。临床中葡萄糖酸钙常用于低钙血症，但其对肌松恢复的影响未被充分研究。本研究中，采用葡萄糖酸钙联合新斯的明进行术后肌松拮抗，发现试验组肌松恢复时间相对缩短了25%，与既往研究基本一致[10]。本研究中，葡萄糖酸钙联合新斯的明只降低了肥胖患者拮抗后20 min的RNMB发生率，而Choi等[7]的研究显示，其降低了正常人群拮抗后5 min的RNMB发生率，对10 min、20 min的RNMB发生率无显著影响，推测可能是因为肥胖患者的肌松蓄积效应而导致其肌松恢复较正常人群缓慢。综上所述，葡萄糖酸钙可作为新斯的明的增效剂，加速肥胖患者胃减容术后肌松恢复，降低RNMB发生率。

本研究中，对照组患者拔管时的SAS评分有所改善，这可能是因为对照组患者全身乏力的程度有所改善，患者拔管更加配合。试验组患者PACU停留时间缩短，而两组患者术后首次下床时间、出院时间无明显差异，推测钙剂可能仅能够促进肥胖患者的早期肌松恢复，对远期肌松恢复影响不大，这与Choi等[7]的研究结果一致，这可能也是罗库溴铵的半衰期导致的。试验组患者PACU中躁动、低氧血症、恶心呕吐及PPCs例数较少，但是两组差异无统计学意义，这与Ju等[18]的研究结果一致，这可能是因为本研究样本量是依据肌松恢复时间计算的，尚需开展大样本研究来比较两组临床结局之间是否有差异。

既往研究表明，20 mg/kg的葡萄糖酸钙对妇科腔镜手术患者术后肌松恢复有益[10]，本研究中延用此剂量。肥胖患者静泵20 mg/kg的葡萄糖酸钙，患者血钙浓度轻微增加，但均未发生显著高钙血症，且没有出现相关葡萄糖酸钙注射不良反应，术后第2天两组患者血钙浓度水平相当，表明静泵20 mg/kg的葡萄糖酸钙对肥胖患者比较安全。Shapira等[19]的研究表明，静注氯化钙时，早期可观察到心率、血压升高，这可能是由于心肌细胞膜中钙离子的快速交换与乙酰胆碱酯酶和离子钙产生协同作用所致[20]。本研究中，拮抗后两组均一过性地出现血压升高，而心率减慢，这可能是本研究中新斯的明剂量较大导致，但患者血压、心率变化均在20%安全范围内，表明葡萄糖酸钙20 mg/kg联合新斯的明40 μg/kg对其血流动力学影响比较平稳。

综上所述，葡萄糖酸钙联合新斯的明可安全用于肥胖患者胃减容术后肌松拮抗，能够更快地逆转罗库溴铵的肌松作用，缩短肥胖患者早期肌松恢复时间，降低RNMB发生率，改善患者拔管时SAS评分、缩短PACU停留时间，促进患者术后恢复，具有临床实用性。