氢溴酸山莨菪碱在脓毒症/脓毒性休克治疗中的研究进展

张碧花，罗 丽，张晓东，项 涛*

0 引言

脓毒症是感染引起的宿主反应失调，导致危及生命的器官功能损害的综合征，病死率高。脓毒性休克是脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱[1]。2017年全球约4 890万脓毒症病例，其中1 100万人死亡，约占全球死亡总数的19.7%[2]。脓毒症的发病机制十分复杂，主要包括炎症级联反应失调、免疫应答紊乱、细胞炎症因子风暴、线粒体损伤、活性氧产生、糖萼降解脱落、内皮功能障碍导致的毛细血管渗漏、微循环障碍。其中微循环障碍是脓毒症和脓毒性休克的重要病理生理改变[3-4]。目前，脓毒症/脓毒性休克的治疗手段主要包括抗感染、液体复苏、器官功能支持、免疫调节等。脓毒性休克即使早期经过上述治疗之后，大循环已复苏的状态下，仍然可能存在微循环障碍，进而影响局部组织细胞的氧供，导致器官功能障碍，因此，改善微循环成为治疗脓毒性休克的关键。目前用于改善微循环及器官功能障碍的药物包括维生素C、硫胺素、糖皮质激素等[5]，但没有特定的药物和方法能有效改善微循环障碍或器官功能障碍。越来越多的证据表明，氢溴酸山莨菪碱(Anisodamine hydrobromide)能够通过调节机体免疫反应，抑制炎症因子风暴，保护内皮细胞，并对重要脏器细胞膜具有保护作用，从而起到改善微循环的作用，可能成为早期阻断与预防脓毒症及脓毒性休克的新的药物选择[6-9]。本文主要对氢溴酸山莨菪碱在脓毒症/脓毒性休克治疗中的机制和临床应用前景进行综述。

1 脓毒症/脓毒性休克治疗新理念

脓毒症是宿主对感染的一种免疫失调反应，其特征是全身炎症反应及其引起的多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。基本机制是炎症因子激活了机体的免疫系统，引起全身炎症反应综合征(System inflammatory response syndrome,SIRS)，失控的SIRS又加重了脓毒症并引起MODS[1]。当机体发生脓毒症时，机体会对细菌或病毒产生促炎反应和抑炎反应，在前期促炎反应占据优势，产生大量炎性因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)，机体的免疫处于过度激活状态，随后机体激活抑炎反应，处于免疫抑制状态[4]。在这个过程中，免疫过度反应状态导致炎症因子风暴[4]，使得脓毒症患者病死率显著增高。因此，及时发现炎症因子风暴并适时、适量地调控炎症反应，对预防和阻断脓毒症的发生发展有重要意义，是预防脓毒症的核心。因此，2020年中国急诊专家共识提出“早期预防与阻断”脓毒症的新理念[10]。

脓毒性休克时，患者的外周循环与微循环处于失耦联状态，即使血流动力学指标得到纠正，但微循环灌注却并未得到相应改善，使得组织、器官缺氧和受损仍然持续存在[11-12]。脓毒性休克存在持久、严重、未及时纠正的微循环障碍，在死亡患者中更为显著[3]。既往研究表明，脓毒性休克患者微循环障碍的严重程度及其持续时间与器官功能障碍和死亡率的增加有关，其结果显示，微循环灌注程度较高，四分位存活率为70%和75%，微循环灌注程度低的四分位存活率为44%和3%[13-14]。此外，脓毒性休克时，持续的微循环障碍会加重氧摄取异常，其可能是MODS的触发因素[15]。因此，早期发现并及时改善微循环障碍，有助于改善器官功能障碍及降低死亡率。

2 氢溴酸山莨菪碱应用于脓毒症/脓毒性休克的相关机制

氢溴酸山莨菪碱是从茄科植物唐古特山莨菪根中提取的一种天然生物碱[6]。我国于1965年率先将氢溴酸山莨菪碱应用于感染性休克，但其产量问题限制了其临床应用。直到2016年重新开始大量生产，临床应用才逐步增多。与人工合成的传统老药消旋山莨菪碱(两对对映体并存的外消旋体)相比，氢溴酸山莨菪碱是天然植物提取的左外旋体。钮心懿等[16]动物实验证实，左旋体药效活性是右旋体的100～1 000倍，M胆碱受体结合氢溴酸山莨菪碱是消旋山莨菪碱的2倍，而抑制腺体分泌和扩瞳等副作用发生率仅为其1/3。与消旋山莨菪碱相比，氢溴酸山莨菪碱也可通过抗炎、稳定细胞质膜、抗胆碱能受体、抗脂质过氧化、拮抗凝血与促纤溶等机制[6]治疗脓毒症、脓毒性休克，但目前尚无证据表明两者以相同的机制发挥作用。

2.1 器官保护 MODS是脓毒症最严重的形式，可导致以严重免疫功能障碍和分解代谢为特征的慢性危重病状态[17]。目前，研究表明，脓毒症中的器官功能障碍不仅仅是组织氧输送减少的结果，而是对炎症的多种反应，包括内皮和微血管功能障碍、免疫和自主神经失调以及细胞代谢适应性改变[18]。

有研究表明，炎症反应、肾细胞凋亡、线粒体功能障碍及凝血级联激活是导致脓毒症急性肾衰竭的主要发病机制[19]。氢溴酸山莨菪碱可能通过对抗内毒素诱导的炎症因子、线粒体功能障碍和氧化应激来保护内毒素导致的急性肾衰竭[7]。Zeng等[9]的动物研究中发现氢溴酸山莨菪碱能显著降低肾组织内TNF-α、IL-1β及丙二醇浓度，增加超氧化物歧化酶水平，进而减轻炎症反应和氧化应激。此研究为氢溴酸山莨菪碱对脓毒症导致的急性肾功能衰竭有保护作用提供了证据。

脓毒症时肺组织对脂多糖的适应性改变导致急性肺损伤[20]。山莨菪碱能抑制肺泡毛细血管内皮细胞及上皮细胞表达诱导型一氧化氮合酶，因此一氧化氮生成减少。这一改变加强及保护内皮屏障功能，改善肺水肿和肺泡氧合，最终改善脓毒症肺损伤预后[21-22]。Zeng等[9]研究发现，氢溴酸山莨菪碱还通过Gasdermin D(GSDMD)通路抑制细胞焦亡和细胞凋亡，减轻内毒素所致的炎症细胞浸润、肺泡损伤和水肿，从而减轻急性肺损伤。该研究为氢溴酸山莨菪碱应用于脓毒症的肺损伤治疗提供了证据。

目前脓毒症心肌病的病理机制主要是内毒素引起的心肌细胞氧化还原失调及后续功能紊乱[20]。研究表明，脓毒症时心肌细胞活性氧和活性氮大量生成，导致心肌细胞过度氧化及心肌细胞线粒体损伤[23-24]。Celes等[25]在脓毒症小鼠模型研究中，发现氧化应激会破坏心肌细胞膜、损伤肌层，进而影响心肌收缩功能。山莨菪碱通过增强心肌细胞超氧化物歧化酶活性增加清除氧自由基能力，进而减轻心肌微结构损伤[26]。山莨菪碱还可通过阻断钠通道及L-钙通道达到抗心律失常的效果[27]。氢溴酸山莨菪碱可能通过抑制炎症因子及增加超氧化物歧化酶来对抗内毒素所致的氧化应激及线粒体损伤[6-9]，与山莨菪碱作用类似。因此，氢溴酸山莨菪碱可能具备保护脓毒症心肌损伤的能力，但需要进一步的研究来证实。

2.2 微循环障碍 微循环障碍是脓毒性休克的重要病理生理基础，与休克患者的死亡率密切相关[28-30]。脓毒性休克时，外周血管阻力降低以及容量血管舒张，致使有效循环血量不足，组织器官灌注低，继而发展为微循环功能障碍[31]，从而导致组织缺氧以及细胞功能损害。氢溴酸山莨菪碱可能从以下几个方面改善微循环：①稳定细胞质膜；②拮抗胆碱能受体；③抗凝血与促纤溶；④保护血管内皮通透性屏障[6]。

2.2.1 稳定细胞质膜 脓毒性休克时线粒体功能受损，ATP生成障碍，加之儿茶酚胺释放增加，大量Ca2+内流激活磷脂酶A2[32]，继而导致细胞质膜稳定性受损，最终加重微循环障碍。因此，细胞质膜的稳定性在脓毒性休克中维持微循环功能起着关键作用。氢溴酸山莨菪碱可能通过改善线粒体功能及抑制Ca2+泵活性来稳定细胞质膜；另一方面，其可能直接嵌入细胞质膜疏水区来稳定细胞质膜[6，33]。

2.2.2 拮抗胆碱能受体 有研究表明，机体通过神经-内分泌系统及胆碱能抗炎通路调控脓毒症的炎症反应，其中胆碱能抗炎通路中的α7尼古丁受体在控制中枢和外周炎症中起关键作用[34-36]。机体通过激活α7尼古丁受体，浓度依赖性地抑制LPS导致的TNF-α、IL-6和IL-1β等释放，进而对系统性炎症和局部炎症进行负向调控[34]。脓毒症可诱导延髓内脏带区域胆碱能和儿茶酚胺能神经元凋亡及功能衰减，导致胆碱能抗炎通路调控功能被抑制，进而诱发炎症因子风暴[34，37-38]。炎症因子风暴引起细胞损伤、血管内皮钙黏蛋白等诱导及加重微循环障碍。氢溴酸山莨菪碱是M受体拮抗剂，可能通过阻断M受体使更多的α7尼古丁受体被激活，从而激活胆碱抗炎通路，进而对炎症反应进行反向调节[34，39]。

2.2.3 抗凝血与促纤溶 脓毒症时，机体纤溶与凝血系统失衡，处在高凝的异常状态即凝血功能障碍，导致大量微血管内血栓形成，组织缺氧，器官微循环紊乱，进一步加重器官功能障碍[40-41]。凝血功能障碍是脓毒症重要的发病机制之一，与炎症反应之间互相影响，是脓毒症发生发展及预后的关键环节[42]。脓毒症时微血管内皮损伤是导致凝血功能障碍的主要机制[43]，微血管内血栓及微血管内皮损伤影响微循环[44]，进而加重微循环障碍。1982年，氢溴酸山莨菪碱被证实可能通过抑制粒细胞与血小板的聚集、血栓素合成，进而抑制血栓形成[45]。此外，氢溴酸山莨菪碱的抗凝血及促纤溶作用可能与抑制血管内皮细胞的活化和维持血管内皮糖萼等有关[6-8]。

2.2.4 保护血管内皮通透性屏障 脓毒症及脓毒性休克时，血管内皮细胞钙黏蛋白降解，黏附连接与细胞肌动蛋白骨架间的相互作用下降，血管内皮细胞屏障功能障碍[6，46-47]。氢溴酸山莨菪碱可以抑制血管内皮钙黏蛋白降解，进而维持血管内皮屏障的完整性[8]，最终改善脓毒症时微循环障碍。脓毒症时，血管内皮糖萼被降解导致血管内皮屏障被破坏，通透性增加，从而导致炎症细胞进入血管内[48]。氢溴酸山莨菪碱通过保护糖萼，进而抑制血液中白细胞和血小板等与内皮的黏附，对抗内毒素导致的血管内皮通透性的增加以及一氧化氮的生成，起着保护血管内皮屏障的作用，从而改善微循环障碍[8，49]。

3 氢溴酸山莨菪碱的应用时机

氢溴酸山莨菪碱目前主要应用于脓毒性休克的治疗。已有研究表明，脓毒性休克患者使用氢溴酸山莨菪碱后，末梢循环改善，乳酸、心率、血压等恢复正常，意识转清，能正确回答问题和完成指令性动作[50]。前期氢溴酸山莨菪碱的产量问题限制其在临床上的应用，但其人工合成替代品消旋山莨菪碱在临床使用较多，为氢溴酸山莨菪碱的使用提供了重要依据和参考。房阁等[51]将198例脓毒性休克患者分为3组(多巴胺组、山莨菪碱组及联合组)，结果表明，联合组能够更好地维持患者的血流动力学状态，治疗效果更佳。王日兴等[52]研究了不同剂量山莨菪碱对脓毒性休克血管外肺水肿的影响及安全性，结果显示，常规剂量山莨菪碱能够降低脓毒性休克血管外肺水肿，改善预后。林瑞云等[22]探讨肝素联合山莨菪碱治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的疗效及机制，结果显示，小剂量肝素联合山莨菪碱可改善患者预后，机制可能逆转患者的过度炎症、纤溶系统异常及改善微循环。郭玥馨[53]根据临床治疗方案不同，将感染性休克早产儿分为对照组及研究组，对照组使用酚妥拉明治疗，研究组使用酚妥拉明联合山莨菪碱治疗，结果显示，研究组的早产儿血流动力学及肾功能改善，治疗效果显著。氢溴酸山莨菪碱为山莨菪碱的左旋体，其效应为消旋体的1 000倍，因此，临床上治疗脓毒性休克的作用可能更强效。

综上所述，氢溴酸山莨菪碱在改善微循环、抑制炎症因子、保护脓毒症所致的器官功能障碍等方面效果较明显，为治疗急重症脓毒症/脓毒性休克提供了新思路，但仍缺乏大规模的临床数据及动物研究。因此，希望后续能有更多的大规模、多中心的高质量临床研究，为脓毒症/脓毒性休克的患者提供更为有效及预后更好的治疗方案。