脂肪重积聚与学龄前儿童代谢异常的关联研究

李小真，樊诗琦，李春刚，严双琴，2，陶芳标

体质指数(body mass index，BMI)是衡量儿童生长发育的一个综合指标，从出生到成年期，BMI随着年龄的增长呈现出一个变化曲线，即从出生到9月龄左右，BMI增加到一个最大值，称为婴儿期体脂峰值，然后逐渐下降至最低点，之后缓慢上升至成年期，BMI在最低点之后的第二次升高的现象称为脂肪重积聚(adiposity rebound，AR)，AR发生的时间称为AR时相，AR时相通常发生在学龄前期(4～6岁)。学龄前儿童的生长发育受年龄、个体发育水平的影响，此期不良的生长状况会持续到儿童后期乃至成年期，增加成年期的患病风险[1]。学龄前期也是AR发生的关键期，不良的AR特征会对儿童的生长发育产生长期影响。该研究以优生优育队列为基础,以探讨AR与学龄前儿童代谢异常的关联。

1 材料与方法

1.1 研究对象基于已经建立的马鞍山优生优育队列(Maanshan birth cohort，MABC)，对2013年5月—2014年9月出生的3 273名单胎活产儿，定期随访，学龄前收集儿童静脉血样本2 147(65.60%)份进行代谢指标检测。截至2021年5月，同时满足0～6岁连续体格测量数据≥8次及学龄前代谢指标者共2 022名纳入研究。

1.2 方法

1.2.1基本信息的收集 填写课题组编制的《母婴健康记录表》和《学龄前儿童健康记录表》，内容包括孕前身高、体质量、文化程度、家庭经济状况、6月龄内喂养方式、每日户外活动时间等，分别在孕期保健和儿童健康检查时由孕妇或儿童主要代养人填写。2～3岁队列儿童身长/高、体质量由妇幼保健专业人员测量，于队列儿童学龄前采集空腹12～14 h的静脉血2 ml，采用罗氏诊断产品(上海)有限公司提供的试剂测定血糖、胰岛素、三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density liptein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖、胰岛素等代谢指标，同时采用儿童水银柱式血压计测量受试者右上臂肱动脉血压，重复测量3次，每次间隔5 min，记录均值。充分沟通后，进行相关信息收集，当面签署知情同意书，研究通过了安徽医科大学生物医学伦理委员会审批(批号：20131195)。

1.2.2AR的判定 按照同年龄、同性别的P25和P75进行分类，BMI

1.2.3代谢异常判定标准

1.2.3.1血脂异常评定 根据儿童青少年血脂异常防治专家共识中推荐的中国2岁以上儿童青少年血脂异常标准[2]，TC≥5.18 mmol/L为高胆固醇血症，TG≥1.70 mmol/L为高TG血症，LDL-C≥3.37 mmol/L为高LDL-C血症，HDL-C≤1.04 mmol/L为低HDL-C血症；上述任意一项指标的异常即诊断为血脂异常。

1.2.3.2胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)评价 采用稳态模型计算IR指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=[空腹胰岛素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)]/22.5，HOMA-IR≥2.8为IR[3]。

1.2.3.3血压偏高评定 参照标准[4]收缩压和(或)舒张压≥同性别、年龄、身高别血压P95定义为血压偏高。

1.2.3.4肥胖评定 根据WHO《学龄前儿童生长发育标准》，测量的3个年龄段中至少1次判定为肥胖即纳入肥胖组。参照国际糖尿病联盟对12岁以上代谢综合征的诊断[5]，界定以上任意两项指标异常判定为代谢异常。

1.3 质量控制课题组工作人员均是经过统一培训的研究生或妇幼保健人员，问卷由孕妇和带养人填写后，工作人员现场核查，发现问题及时纠正。体格测量及实验室指标检测均采用统一的方法和同一批次的仪器。

1.4 统计学处理资料运用Epi Data 3.1软件由专人录入，并针对各项设置核对文件，双录入原则对结果进行核对、纠错。在Stata 13.0统计软件中建立研究对象的BMI分式多项式函数的混合效应模型，拟合个体生长轨迹并计算AR。赤池信息准则(Akaike information criterion，AIC)和贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion，BIC)用来选择拟合最优的模型，AIC和BIC绝对值越小拟合效果越好[6]。SPSS 23.0对分类资料进行χ2检验，Logistic回归分析AR特征与学龄前儿童代谢异常的关联，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的BMI生长轨迹建模结果2 022名研究对象年龄的分式多项式混合效应模型的拟合优度，见表1。鉴于当m=6、7、8时，整体BMI轨迹不规则，不能够较好地反映儿童BMI生长情况，本研究选择的最优模型为m=5。整体BMI轨迹的分式多项式混合效应函数为Y=69.43-0.02×(X-2)+26.27×(X-1)-83.2×(X-0.5)-16.75×ln(X)+3.25×(X0.5)。

表1 2 022名儿童的BMI分式多项式混合模型(n=2 022)

2.2 学龄前儿童代谢异常的检出情况在纳入的2 022名儿童中，代谢异常的检出率为16.9%(341/2 022)。血脂异常检出率为11.3%(228/2 022)，其中TC异常的检出率为7.7%(156/2 020)，肥胖的检出率为7.0%(132/1 881)，血压偏高的检出率为4.5%(90/2 022)，HDL-C的检出率为3.9%(79/2 011)，IR的检出率为2.6%(52/2 001)，TG异常的检出率为2.4%(28/2 017)，LDL-C的检出率为2.1%(43/2 022)。

2.3 母亲特征、儿童特征与学龄前儿童代谢情况的单因素分析母亲妊娠期糖尿病与学龄前儿童代谢异常具有显著的统计学关联(P<0.01)。妊娠期高血压、6月龄内的喂养方式及儿童户外活动时间等因素与学龄前代谢异常之间的关联无统计学意义。见表2、3。

表2 母亲特征与学龄前期儿童代谢情况的单因素分析[n(%)]

表3 儿童特征与学龄前期儿童代谢情况的单因素分析[n(%)]

2.4 AR特征与学龄前儿童代谢异常的多项式Logistic回归分析多项式Logistic回归分析显示，高AR水平和AR时相提前是学龄前儿童代谢异常的危险因素(P<0.01)，低BMI水平和AR时相延迟与代谢异常之间不存在统计学关联；调整母亲特征和儿童特征等协变量后，上述结果仍然成立。见表4。

表4 AR特征与学龄前儿童代谢异常的Logistic回归分析

2.5 AR特征与学龄前儿童血脂异常、IR、血压偏高和肥胖的关联与AR时点正常BMI组相比，高BMI水平组的儿童，学龄前期IR(OR=4.01，95%CI：1.97～8.17)、血压偏高(OR=5.87，95%CI：3.30～10.44)和肥胖(OR=32.30，95%CI：15.44～67.57)的患病风险较高(P<0.01)，与血脂异常之间的差异无统计学意义；低AR水平与各代谢指标的差异无统计学意义；AR时相提前是学龄前儿童IR(OR=3.95，95%CI：1.90～8.19)、血压偏高(OR=3.17，95%CI：1.87～5.38)和肥胖(OR=26.10，95%CI：13.28～51.32)患病的危险因素，与血脂异常之间差异无统计学意义；AR时相延迟与各代谢指标之间差异无统计学意义。

3 讨论

本研究显示，学龄前儿童代谢异常的检出率为16.9%(341/2 022)，其中血脂异常、血压偏高、肥胖、IR检出率分别为11.3%、4.5%、7.0%、2.6%。肥胖检出率与已有研究基本一致(7.87%)[7]，学龄前儿童血脂异常、血压偏高、IR的研究较少，但有研究指出中学生血压偏高率为11.78%[8]，学龄期儿童血脂异常的检出率为14.9%[9]，学龄前期代谢指标异常的检出率略低于学龄期；提示学龄前期的代谢异常可能会持续到学龄期。因腰围的差异在幼儿中难以解释，本研究中未将腰围作为必要条件，这可能是本研究代谢异常检出率较高的原因之一；另外研究对象78.83%(1 594/2 022)为城区儿童，城区儿童与农村儿童相比，户外活动时间较少且活动形式单一，可能也是导致代谢异常检出率较高的原因。

本研究AR时相的平均年龄为3.58岁，AR时相提前的检出率为24.9%，AR时相≤4岁的儿童占40.0%，比以往报道的AR时相更早。挪威的一项母婴出生队列研究的结果指出AR时相的发生较晚，平均年龄为5.36岁[10]，西班牙的一项关于1 812名儿童的出生队列研究报道的AR时相平均年龄为4.28岁[11]。AR时相提前是肥胖的潜在预测指标之一[10]，早期的AR特征与青春期BMI和脂肪指数增加密切相关。儿童的生长发育是一个连续的过程，生命早期的变化可能对后期的健康有着重大的影响。AR时相提前趋势明显，关注儿童的早期生长发育变化，制定预防策略可阻止慢性病“井喷”状态的发生。

本研究表明，AR特征与学龄前儿童代谢异常之间存在显著的统计学关联，是IR、血压偏高和肥胖的危险因素。González et al[12]发现AR时相提前与学龄期儿童更大的腰围、更高的IR、高TG血症和不良代谢评分有关，提示AR提前能预测学龄期儿童的代谢异常风险。Aris et al[13]的一项对1 681名儿童的队列研究的结果指出AR提前与肥胖、IR和代谢风险评分密切相关，这一结果与婴儿期BMI峰值无关，提示AR时相提前是心血管疾病的独立危险因素。儿童肥胖人数的日益增加也提示高水平的AR可能是后期代谢异常的一个重要预测指标。

该研究是前瞻性出生队列研究设计，暴露与结果之间方向性明确，研究结果可靠。研究未对幼儿期代谢指标进行检测，不清楚幼儿期代谢异常情况。后期将持续随访，以期深入探讨AR特征与儿童青少年乃至成人期代谢异常发生风险的关系。