基于出生队列的孕早期夜间睡眠时长联合打鼾暴露与SGA和LGA的关联研究

王凤慧，马 凯，窦连杰，黄 丹，潘 颖，顾纪俊，黄朝辉，张安慧，陶 红，郝加虎

小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)、大于胎龄儿(large for gestational age，LGA)分别是指出生体质量低于同性别、同胎龄出生体质量的第十百分位数和高于同性别、同胎龄出生体质量的第九十百分位数。SGA在我国的发病率可高达9.26%[1]，LGA可高达17.7%[2]。与适于胎龄儿(appropriate for gestational age，AGA)相比，SGA与儿童认知功能减退、生长发育迟缓、社交障碍、追赶性生长及成年期代谢性疾病等相关[3]，LGA与肩难产、新生儿代谢异常、新生儿重症监护入院、新生儿死亡、臂丛神经损伤、儿童期肥胖、成年期肥胖和糖尿病等代谢性疾病有关[4]。近年来，孕期睡眠问题引起广泛重视，研究[5]表明包括打鼾在内的睡眠呼吸障碍、睡眠持续时长与胎儿结局相关，特别是出生体质量、胎儿生长、早产和死产。但孕期夜间睡眠时长、打鼾与SGA和LGA的研究结果并不一致且缺乏联合作用分析。该研究基于芜湖出生队列探讨孕产妇孕早期夜间睡眠时长、打鼾及联合作用与SGA和LGA的关联，为孕期保健提供循证依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象2020年10月—2021年12月，本课题组在芜湖市妇幼保健院的妇科、产科门诊招募产检孕妇并建立孕妇队列。采用问卷现场调查孕妇孕前及孕早期基本资料。孕妇纳入标准：①芜湖市常住居民；②有意愿在该院分娩；③单胎活产儿；④无精神疾患；⑤能清晰回答问卷题目。随访至分娩并获得出生结局信息的共1 455名。排除孕早期问卷缺失18名、死胎7名、双胎11名以及主要信息缺失12名，最终纳入1 407名孕产妇。本研究已通过安徽医科大学伦理委员会审批(批号：20180081)，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 调查方法

1.2.1基础资料调查 采用自编调查表收集孕产妇基本资料，从妇幼保健系统摘录新生儿信息，包括孕妇特征、孕早期生活方式和环境、孕早期饮食及新生儿特征等信息。

1.2.2孕前体质指数(body mass index，BMI)、夜间睡眠时长和打鼾的评估 依据WHO的BMI分类标准将孕前BMI分为低体质量(<18.5 kg/m2)、正常体质量(18.5 ～ 23.9 kg/m2)和超重及肥胖(≥24.0 kg/m2)[6]。本研究根据睡眠时长分布和相关研究将夜间睡眠时长划分为<7 h、7～ 9 h和≥9 h[7]。通过当面询问的方式对孕妇本人或其家属询问孕妇在孕早期(<14+0周)是否打鼾，并在核对问卷时再次确认。以询问“近1个月，您晚上睡觉时是否打鼾？”定义打鼾，不论打鼾频率和强度，只要打鼾即可定性。

1.2.3SGA、LGA的评估 以2015—2018年9个城市新生儿出生体质量所制定的中国24～42周出生体质量百分位数值为划分标准[8]，将出生体质量划分为SGA(P90)。

1.3 质量控制在调查开始前，根据工作执行手册确定问卷调查人员(本课题组研究生)工作内容(包括重点询问问题、核对注意事项、缺失问题的查缺补漏等)，并对调查人员进行统一培训。因部分孕妇在孕中、晚期纳入，故在孕早期问卷各小题标题中重点加粗标注孕早期孕周范围(0～13+6周)且在询问时强调“孕前半年”、“末次月经前”和“孕14周之前”等时间概念，并在核对问卷时针对重点问题及易理解错的问题进行核对。

1.4 统计学处理运用EpiData 3.1软件进行数据录入，使用SPSS 23.0软件进行数据统计分析。应用Mantel-Haenszel χ2检验和Fisher精确概率法分析比较两个有序分类人口学变量的组间差异。采用多因素Logistic回归分析模型考察孕早期夜间睡眠时长联合打鼾暴露与SGA和LGA的病因关联及其性别效应。采用双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象的基本特征1 407名孕妇平均年龄为(29.40±3.97)岁；孕早期夜间睡眠时长<7 h者有107名，≥9 h者有466名，检出率分别为7.6%、33.1%；孕早期打鼾有286名，检出率为20.6%；早产、SGA和LGA的发生率分别为5.3%、4.8%和14.8%。首次怀孕、初次生产的孕产妇其新生儿为SGA的风险更大(P<0.05)；孕前BMI≥24 kg/m2、打鼾、行剖宫产的孕产妇其新生儿为LGA的风险更大(P<0.05)。见表1。

表1 母婴基本特征在AGA、SGA、LGA中的分布比较[n(%)]

2.2 孕早期睡眠时长、打鼾及联合作用与SGA、LGA的关联调整模型显示，与孕早期夜间睡眠时长7～9 h相比，睡眠时长<7 h与SGA呈正相关(P<0.05)，与LGA无关联(P>0.05)；睡眠时长≥9 h与SGA、LGA均无关联(P>0.05)。打鼾与SGA、LGA均无关联(P>0.05)。见表2。

表2 孕早期夜间睡眠时长、打鼾与SGA和LGA的Logistic回归模型分析

2.3 性别分层分析调整模型显示，与孕早期夜间睡眠时长7～9 h相比，睡眠时长<7 h仅与男婴SGA呈正相关(P<0.01)。打鼾与SGA、LGA仍未显示关联(P>0.05)。见表3。

表3 孕早期夜间睡眠时长、打鼾与SGA和LGA的性别分层分析

2.4 按孕早期是否打鼾分组调整模型显示，与孕早期夜间睡眠时长7～9 h相比，打鼾孕妇睡眠时长<7 h与SGA呈正相关(P<0.05)；不打鼾孕妇睡眠时长<7 h与LGA呈正相关(P<0.05)。见表4。

表4 孕早期夜间睡眠时长与SGA和LGA的Logistic回归模型分析

3 讨论

鉴于SGA、LGA对儿童近远期的危害，在孕早期控制其危险因素具有重要公共卫生学意义。本次调查SGA的发生率为4.8%，低于李辉霞 等[9]报道的6.5%；LGA的发生率为14.8%，高于其报道的7.9%。报告率的差异可能与地域气候、经济水平、文化习俗等有关，或与样本量大小、人员构成特征、调查方法和SGA、LGA划分标准等有关。

打鼾被认为是胎儿生长和婴儿出生体质量的决定因素。本研究结果未显示打鼾与SGA、LGA的直接关联，但显示了孕早期夜间睡眠时长<7 h与SGA的关联在打鼾孕妇中增强(OR分别为5.68和2.46)，提示打鼾可能增强孕早期睡眠时长<7 h与SGA的关联，这可能与打鼾和夜间睡眠时长<7 h均能引起炎症，进而破坏灌注胎盘的母体血管的正常重塑，导致胎盘血流受损有关[10-11]；孕早期夜间睡眠时长<7 h与LGA无关联(P>0.05)，但在不打鼾孕妇中关联显现且呈正相关(P<0.05)，在打鼾孕妇中仍未显示关联(P>0.05)，可能是打鼾引起的间歇性低氧通过抗氧化能力抵抗氧化应激途径[12]，导致孕早期夜间睡眠时长<7 h与LGA的关联消失。

既往关于孕期夜间睡眠时长与出生体质量的关联研究集中在孕中晚期且结果不一致，且孕期短睡眠时长的划分点从5～8 h不等，长睡眠时长从8～10 h不等。本研究结果未显示孕早期夜间睡眠时长≥9 h与SGA、LGA的关联，与Wang et al[7]在孕早期观察到的结果一致。本研究对孕早期睡眠时长与出生体质量的关联研究进行补充并进行性别分析，结果显示孕早期夜间睡眠时长<7 h与男婴SGA呈正相关(P<0.05)，但因女婴SGA样本量较少，说明关联存在性别差异的能力较弱，与Abeysena et al[13]研究结果类似；不同的是Abeysena et al发现孕早期睡眠时长≤8 h与SGA<10%无关(P>0.05)，但与SGA<5%呈正相关(P<0.05)。此外，本研究首次对打鼾和夜间睡眠时长进行联合分析，结果显示，不打鼾孕妇孕早期睡眠时长<7 h与LGA呈正相关(P<0.05)。研究结果的差异可能与夜间睡眠时长、SGA、LGA的划分标准不一致及研究人群的差异等所致，有待进一步研究孕期夜间睡眠时长的划分及其与胎龄儿的关联。

目前关于孕期夜间短睡眠时长引起SGA、LGA的机制尚不清楚。孕期短夜间睡眠时长可增加胰岛素抵抗，提高夜间皮质醇、胃饥饿素水平和食欲[14]，增加母婴体质量。然而，夜间短睡眠时长还可提高瘦素水平诱发炎症，降低NO生物有效性，抑制螺旋动脉重铸[11]，影响胎盘营养运输，引起宫内生长受限。夜间短睡眠时长增加的胎儿脐血睾酮仅在男婴中表现免疫抑制性，致其易发生早产等不良围产结局[15-16]。

本研究基于出生队列探讨孕早期夜间睡眠时长联合打鼾暴露与SGA和LGA的因果关联，为孕期保健提供循证依据。采用双向性出生队列研究设计，在出生之前收集孕期资料，因果关系明确；本研究首次探讨孕妇孕早期是否打鼾对孕早期夜间睡眠时长与SGA和LGA关联的影响，结果提示孕妇无论是否打鼾均应在孕早期保持足够的夜间睡眠。本研究尚有不足之处：部分孕妇未在孕早期纳入，尽管已进行质量控制，回忆偏倚仍不可避免；睡眠指标是非客观测量指标，但年轻成人自我报告的睡眠异常已被证明与客观测量指标高度相关[17]；本研究仅调查芜湖一家医院，存在选择偏倚；部分结果样本量较少，结果存在偏性。

综上所述，孕早期夜间睡眠时长<7 h是SGA和LGA的危险因素，且打鼾可能增强其与SGA的关联或掩盖其与LGA的关联。应加强孕期睡眠监测，改善孕妇睡眠状况，降低SGA和LGA发生风险，促进母婴健康。