Brønsted酸促进芳基三氮烯与萘酚的偶氮化反应：偶氮染料的高效合成

张永红, 唐承宗, 刘永红, 王 斌, 刘晨江,2*

(1. 新疆大学 化学学院 省部共建碳基能源资源化学与利用国家重点实验室 石油天然气精细化工教育部暨自治区重点实验室 乌鲁木齐绿色催化与合成技术重点实验室,新疆 乌鲁木齐 830017； 2. 新疆大学 未来技术学院,新疆 乌鲁木齐 830017)

芳基偶氮是一类重要的有机结构单元,广泛存在于超分子自组装体系、合成染料、药物及天然产物骨架中。由于偶氮基容易进行转化,因此在有机合成中应用广泛[1-3]。在早期,芳香偶氮化合物已被广泛地用作染料,至今偶氮类染料不仅种类繁多,占整个商业染料市场的五成以上,且应用广泛,通常用于纤维纺织印染、皮革制作与加工以及食品着色等方面。因此,近年来,此类化合物的绿色及高效合成成为有机化学的一个研究热点[4-6]。偶氮染料传统的合成方法包括:(1)芳基重氮盐的偶联反应；(2)酸催化氧化偶氮苯的瓦拉赫(Wallach)重排反应；(3)芳基肼的氧化脱氢反应；(4)芳基叠氮化合物的催化偶联或热分解反应；(5)芳香伯胺与芳香亚硝基化合物的米尔斯(Mills)反应。然而,大多数反应存在反应条件较为苛刻、反应底物或催化剂等不稳定、反应效率以及反应产率低等不足[4-7],在一定程度上限制了偶氮染料的合成及应用。因此,发展一种便捷高效的偶氮化合物合成方法对于拓宽偶氮染料的应用具有重要意义。

芳基三氮烯是一种多氮类有机合成砌块,可作为偶氮源合成芳基偶氮化合物[8-12]。由于其反应位点多[13]、容易制备性质较重氮盐更稳定的化合物[14-15]等优点,已经作为一种芳基重氮盐的可靠替代物用于碳碳键和碳杂键的构筑[16-17],同时在碳氢键活化中可作为一种易修饰和离去的导向基团[18-19],以及在分析化学、有机化学、高分子化学、配位化学以及组合化学等领域也有重要应用[20-26]。

基于此,本文在课题组前期发展的离子液体促进芳基三氮烯作为稳定偶氮化试剂实现绿色偶氮化基础上[9-12],以芳基三氮烯为芳基偶氮源,在无催化剂的温和条件下,使用更加廉价易得的促进剂高效合成了萘酚类偶氮染料,并对其紫外-可见吸收光谱进行了研究(Scheme 1)。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

UV-5300PC型紫外分光光度计。

无水乙醇、三氟乙醇(TFE)、苯胺、萘酚及其衍生物、亚硝酸钠、四氢吡咯、磺胺甲恶唑、盐酸、四氟硼酸、六氟磷酸等。所用试剂均为分析纯。

1.2 芳基三氮烯底物的合成(以1-苯基三氮烯的合成为例)

将苯胺(0.93 g, 10.00 mmol)加入干燥洁净的100.00 mL圆底烧瓶,并置于0 ℃冰水浴降温至5 ℃以下。在搅拌下缓慢滴加2.00 mL浓盐酸酸化,随后称取11.00 mmol亚硝酸钠并溶于5.00 mL冷水后,缓慢将亚硝酸钠溶液滴加至反应体系中,5 min滴毕。为使重氮化反应充分,反应混合物在冰水浴中继续搅拌反应10 min,得到芳基重氮盐酸盐。在反应体系中滴入分散有四氢吡咯(10.00 mmol)的1.20 M碳酸钾溶液(10.00 mL),室温搅拌0.5 h后,抽滤粗产物转移至100.00 mL圆底烧瓶中,用热乙醇进行重结晶,即可得到所需的芳基三氮烯产物(Scheme 2)。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

1.3 Brønsted酸促进偶氮染料的合成

将芳基三氮烯1(0.24 mmol)、萘酚2(0.20 mmol)和1.00 mL三氟乙醇溶剂加入到10.00 mL反应管中。然后将22.00 μL六氟磷酸(HPF6, 60.00%水溶液,0.16 mmol)溶于1.00 mL溶剂后缓慢滴入反应管中,在室温下搅拌3 h。薄层色谱监测反应完成后加入10.00 mL水,随后将反应液转移至100.00 mL的分液漏斗中,用乙酸乙酯(3×10.00 mL)萃取。合并有机相并用无水硫酸镁干燥、过滤、滤液减压浓缩,最后用柱层析色谱分离纯化(洗脱剂:石油醚 ∶乙酸乙酯=100 ∶1～20 ∶1,V∶V)得到产物3(Scheme 3)。

2 结果与讨论

2.1 条件筛选与优化

本研究选择1-苯基三氮烯1a与β-萘酚2a作为模板底物,之后对反应条件进行优化(表1)。起初,本研究使用乙醇作为溶剂,对不同种类的Brønsted酸促进剂进行了筛选(Entries 1～4),结果显示,当促进剂为HPF6(60%水溶液)时,以86%的分离收率得到目标产物。随后,选择HPF6作为最优促进剂,并对不同的溶剂进行考察(Entries 3, 5～7),结果表明,以三氟乙醇为溶剂时,能以91%的分离收率得到目标产物(Entry 7)。在确定促进剂种类后,本文对促进剂的用量进行考察(Entries 7～9),发现当使用0.8 eq. HPF6时,反应效果最好,可以96%的分离产率得到目标产物。但是促进剂用量的升高或降低都会使反应的产率下降。最后,本文对反应物的摩尔比例进行考察,结果发现，当投入β-萘酚和芳基三氮烯的量分别为0.20 mmol(1 eq.)和0.24 mmol(1.2 eq.)时,产率能达到99%(Entry 11)。

表1 反应条件优化

2.2 底物的普适性

在得到最佳反应条件后,本文对反应底物的普适性进行了探索,结果如Scheme 4所示。首先,对α-萘酚和β-萘酚进行了考察,发现两者均能与1-苯基三氮烯反应,并以优秀的产率得到相应的产物。此后,对芳基三氮烯苯环上的不同取代基进行了考察(3b～3n)。结果表明,取代基在苯环的不同位置(邻、间和对位)反应都能够顺利发生,且不论是给电子基、吸电子基或大位阻基团反应都能高效进行,并且相应的偶氮化产物都能以优异的产率(90%～99%)获得。此外,卤素取代基(3e,3g,3k)、含有活泼氢的取代基(3m)以及多官能团取代(3n)的底物亦能获得很好的分离收率,此结果进一步说明该方法具有很好的底物普适性。同时,本文对产物的紫外可见吸收光谱进行了测试,发现目标产物偶氮化合物的最大吸收波长位于472～500 nm的区间,且摩尔吸光系数大于104,该现象为目标分子偶氮染料分子中的π-π*电子跃迁所引起。此外,α-萘酚偶氮化产物相比β-萘酚偶氮化产物的最大紫外吸收波长有所红移。产物偶氮染料分子苯环邻、间和对位为推电子基团取代时,最大吸收波长相对吸电子基团取代略有红移。

Scheme 4

2.3 磺胺药物后修饰

为了证实该方法学的实用性,本文将该偶氮化方法用于药物的后修饰。由于磺胺药物具有较好的抗菌性和抗肿瘤活性,早在五十年前,磺胺类药物已经在临床上大量使用[27]。基于此,本文期望该偶氮化方法应用于磺胺类药物的后修饰中,以期望获得生物活性荧光探针分子。实验操作如下:根据本课题组前期报道的方法[10-11],以磺胺甲恶唑为原料合成基于磺胺的芳基三氮烯1o。随后在HPF6的促进下,与β-萘酚反应,以较高的产率得到了偶氮化产物3o(Scheme 5)。

Scheme 5

Scheme 6

2.4 反应机理的探究

本文根据实验数据和前期工作[10-11],提出了该偶氮化反应可能的反应机理(Scheme 6)。首先,HPF6的质子与二级胺上的孤电子对结合,从而活化芳基三氮烯1a,得到基于芳基三氮烯的季铵盐中间体A。随后,释放出一分子的四氢吡咯,转化为芳基重氮盐B,该芳基重氮盐中间体可以作为亲电试剂与亲核试剂萘酚2a反应生成醌式结构中间体C。最后,醌式结构中间体C通过脱质子互变异构生成目标产物,质子被六氟磷酸根负离子捕获生成六氟磷酸。

在Brønsted酸HPF6的促进下,以芳基三氮烯为偶氮源,三氟乙醇作为溶剂,在温和的无金属催化下实现了萘酚的高效偶氮化反应。通过紫外-可见吸收光谱对目标偶氮化合物进行表征,其最大吸收波长为472～500 nm(DMSO),摩尔吸光系数为3.90×104～1.14×105。该反应具有反应条件温和、原料易制备、促进剂廉价易得、产率高、底物普适性广和操作简便等优点。