头颅磁共振成像在早期进行性核上性麻痹的识别价值

2022-10-28吴铁妤李川焦悦李娟吴桐陈先文

世界最新医学信息文摘 2022年42期

吴铁妤，李川，焦悦，李娟，吴桐，陈先文

（安徽医科大学第一附属医院神经内科，安徽合肥 230022）

0 引言

进行性核上性麻痹（PSP）是一种不同于帕金森病（PD）、运动神经元病、痴呆等神经系统退行性病变的临床独立的神经系统变性疾病，其特征性的临床表现为假性延髓麻痹、垂直性凝视麻痹、颈部肌张力增高以及其他较为少见的小脑症状和锥体症状[1]。PSP以经典型即Richardson综合征型（PSP-RS）最为常见，该经典型PSP患者以早期姿势不稳伴跌倒发作、垂直性核上性凝视麻痹、轴性肌张力增高、假性球麻痹等为常见的临床表现[2]。近年来，由于尸检病理学的发展，多种变异型进行性核上性麻痹被报道，约占该病2/3[3]。如以不对称起病、运动迟缓、轴外肌强直、左旋多巴获益等症状为主要表现的帕金森综合征型的PSP亚型（PSP-P）[2]，在疾病早期仅以单纯步态障碍为典型症状的进展性冻结步态型的PSP亚型（PSPPGF）[4]，及其他多种以皮质基底节综合征、小脑性共济失调等为特征性临床表现的较为少见的PSP亚型[5,6]。由于PSP的分型较多，与其他神经系统退行性疾病的临床表现相重叠，而PSP的特征性临床体征多出现在疾病晚期，故造成该疾病的早期诊断较为困难，迫切需要可靠的诊断生物标记物用于PSP的早期识别。

目前病理学改变仍为PSP诊断的金标准，但该方法在患者生前无法实现，故多用于死后的尸检病理研究。鉴于此，许多研究者将重心转移至神经影像学标志物，以期能够开发出PSP病理相关的诊断性生物标志物。随着头颅磁共振成像在临床的普及，及PSP以中脑萎缩为特征性病理表现，近些年关于中脑萎缩的定量测量指标被广泛报道，如中脑面积和脑桥面积比值、磁共振帕金森综合征指数（MRPI）等，并认为这些参数均有助于PSP的早期鉴别诊断[7]。目前关于这些指标在中国PSP患者中的研究数据较为匮乏，且不同指标对PSP早期识别价值尚无统一定论，故本研究纳入两个版本的磁共振帕金森综合征指数（MRPI、MRPI2.0）及中脑直径和脑桥直径比值（MTPR）这三种不同的头颅磁共振指标，评估这三种指标对处于疾病早期阶段的PSP患者与非PSP患者的识别价值，并寻找病程早期的最佳鉴别指标。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究纳入30例PSP参与者，其中很可能或可能的PSP-RS患者、很可能的PSP-P患者各15例；并纳入40例非PSP参与者（non-PSP），包括20例很可能的多系统萎缩-帕金森综合征型（MSA-P）患者，20例原发性帕金森病（PD）患者。所有参与者均为2019年至2021年之间，在安徽医科大学第一附属医院门诊部及住院部进行招募，且病程均小于4年即处于疾病早期阶段。所有研究对象均由一名在运动障碍研究方向有数十年经验的专家按照国际最新诊断标准拟诊断[3,8,9]，并进行长期的随访及诊断校正。本研究纳入的所有参与者均获得书面知情同意并签署知情同意书将其医疗记录用于临床研究，同时获得了安徽医科大学第一附属医院伦理委员会的批准。

1.2 临床资料

收集所有受试者的完整的病史资料，包括起病时间、病程、起病症状、既往史等。同时采用统一帕金森病评分量表第三部分（UPDRS-Ⅲ）、Hoehn-Yahr（H-Y）分级和简明精神状态量表（MMSE）对所有入组者进行神经系统检查和临床评估。

1.3 头颅磁共振成像参数测量

所有入组者均接受了3.0T常规头颅磁共振检查，包括T1WI、T2WI、T2flair、DWI序列，及T1WI序列的轴位及正中矢状位图像。所有测量指标均在T1WI序列上进行，由两名从事多年MRI影像学诊断的医生测量并取平均值。

正中矢状位测量中脑面积（M）、脑桥面积（P）并计算M/P[10]；轴位测量小脑中脚（MCP）和小脑上脚（SCP）的宽度并计算比值（MCP/SCP）[11]；计算磁共振帕金森综合征指数（MRPI）=(M/P)×（MCP/SCP）[12]；轴位第三脑室宽度V3rd，及侧脑室前角最大宽度（FH），计算V3rd/FH，并计算新的帕金森综合征指数即MRPI 2.0=MRPI×V3rd/FH[13]；正中矢状位测量中脑和脑桥直径，计算两者比值（MTPR）[14]（图1）。所有测量均在美国GE Medical System公司的Discover750 3.0 T磁共振成像扫描仪的工作站上进行。

图1 头颅磁共振成像参数测量图

2 统计学分析

本研究采用IBMSPSS 25.0软件对所获得的数据结果进行统计分析。两种不同亚型的PSP患者与non-PSP患者（MSA-P患者和PD患者）之间的性别分布差异采用卡方检验进行比较分析。研究对象的起病年龄、病程、影像学参数等计量资料均以均数±标准差表示，组间差异采用Wilcoxon秩和检验进行评估。此外，使用接收器工作特性曲线（ROC）评估MRPI、MRPI2.0及MTPR在早期识别PSP-RS患者及PSP-P患者的价值，以曲线下面积（AUC）作为衡量指标，确定各指标的最佳截断值、敏感性和特异性。所得的P值均根据Bonferroni方法进行校正。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 PSP-RS、PSP-P及non-PSP人口统计学资料

如表1所示，PSP-RS组与non-PSP组中仅H-Y分级的差异存在统计学意义（P＜0.05），而性别、年龄、病程、MMSE、UPDRS-Ⅲ在两组之间的差异无统计学意义（P＞0.05）；各人口统计学资料在PSP-P组与non-PSP组之间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 各组人口统计学资料

3.2 PSP-RS、PSP-P及non-PSP组的MRPI、MRPI2.0及MTPR结果

如表2所示，MRPI和这两个头颅MRI参数在PSP-RS组或PSP-P组中均显著高于non-PSP组（均P＜0.05），MTPR在PSP-RS组或PSP-P组中均显著低于non-PSP组（均P＜0.05）。此外，进一步分析发现三种MRI参数在PSP-RS组与PSP-P组之间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表2 各组的头颅MRI参数

3.3 MRPI、MRPI2.0、MTPR早期识别PSP-RS及PSP-P的价值

PSP-RS组、PSP-P组分别与non-PSP组鉴别时的ROC曲线分析结果见表3和图2-3。当PSPRS患者与non-PSP患者进行鉴别诊断时，MRPI、MRPI2.0及MTPR均具有高准确性（AUC＞0.90），其中MRPI2.0的鉴别价值最高，当截断值＞2.13时，敏感性为100%，特异性为85%；而PSP-P患者与non-PSP患者进行区分时，MRPI2.0及MTPR具有较高的诊断价值（AUC＞0.90），而MRPI显示中等程度的准确性（0.70＜AUC＜0.90），其中MTPR为最佳鉴别指标，当截断值≤0.50时，敏感性为86.67%，特异性为97.50%。

图2 鉴别PSP-RS组与non-PSP组的ROC曲线分析

表3 头颅MRI参数在PSP-RS及PSP-P中的早期诊断价值

4 讨论

进行性核上性麻痹属于4R-tau蛋白病，因微管相关蛋白tau蛋白四个重复序列的特异性亚型在微管结合区的病理积累而得名[15]。Tau蛋白是一种起稳定微管作用的微管结合蛋白，分为3R-tau蛋白和4R-tau蛋白两种亚型，PSP患者大脑中的4R-tau蛋白亚型在微管结合区的占比明显增高，该亚型tau蛋白过度磷酸化、异常增多和堆积导致了PSP的发生[16]。该病主要病理表现为：大体标本见额叶有轻度萎缩，且大多数存在中脑被盖部的明显萎缩，伴有第三脑室和中脑导水管的扩张，丘脑底核以及小脑上脚和小脑齿状核萎缩[17]。基于PSP的特征性病理表现，有不少学者为能够衡量不同脑组织结构萎缩程度而提出了多种评估方法，以便能够宏观反映PSP患者脑组织结构的病理改变。

在当前的研究中，本研究首次在中国PSP人群中评估MRPI、MRPI2.0及MTPR这三种不同头颅MRI指标在疾病早期的识别价值。本研究发现，虽然MRPI2.0在鉴别早期病程的PSP-RS患者与non-PSP患者准确性最佳，但与MRPI及MTPR的鉴别价值相当，其中MRPI及MRPI2.0涉及到中脑和脑桥不规则图形的面积勾画及小脑上脚这种相对精细结构的测量，增加了这两种指标的测量难度，且很难保证不同评估者之间的一致性及成像质量的稳定性。由于MTPR是在磁共振成像切点固定和标准化的正中矢状位测量的，测量方法简单，可以在不同的研究中心进行标准化测量，且该指标的鉴别上述两组患者的敏感性和特异性均在90%以上，故本研究建议将MTPR作为疾病早期的PSP-RS患者与non-PSP患者之间的最佳识别指标。同时，本研究发现在病程早期的PSP-P患者与non-PSP患者之间的最佳鉴别指标为MTPR，这与PSP-P患者以中脑萎缩为主要病理改变相符[18]，而MRPI在鉴别者两组患者时的准确性中等，可能与PSP-P患者在病程早期的小脑上脚结构相对保留有关[15]。

图3 鉴别PSP-P组与non-PSP组的ROC曲线分析

综上，本研究认为MTPR在病程早期识别PSP-RS或PSP-P患者具有较高的临床应用价值。Mangesius等建立的区分PSP、MSA、PD的决策模型中，得出MTPR是最具预测性的参数之一的结论[19]也支持本研究将MTPR作为鉴别早期阶段的PSP患者与non-PSP患者的最佳影像学参数的观点。有研究认为PSP患者的中脑和脑桥直径比值≤0.52这一特征性的影像学结果的出现较PSP患者的临床诊断平均提前15个月，从而提出该指标有助于PSP患者的早期诊断[4]，但该研究所纳入的PSP患者仍以Richardson型为主，缺少变异型PSP患者，对于MTPR在其他非典型PSP患者中的诊断价值目前尚不清楚。一项关于MTPR前瞻性研究中发现PSP患者MTPR数值的1年下降率较PD患者更为显著，也就证明了中脑萎缩程度在PSP患者中的变化较PD患者更为迅速，当然该研究的不足仍然为缺乏非典型PSP患者，不能排除该指标在不同亚型PSP患者中存在差异的可能性[20]。本研究较先前研究的创新之处为对PSP患者进行了明确的分组，并限制了研究对象的病程均小于4年，同时纳入了近些年来提出的诊断价值较高的头颅磁共振参数进行对比分析，进而增加了MTPR是区分疾病早期PSP-RS患者或PSP-P患者与non-PSP患者最佳指标的这一结论的可信度。

然而，目前绝大多数研究较为关注MRPI指标的应用价值，提出MRPI可被列为PSP患者诊断的最可靠的影像学指标之一[21]，并且可以预测临床无法分类的帕金森综合征患者向PSP患者演变的可能性，即认为MRPI对早期PSP患者具有相当高的鉴别诊断意义[22,23]。但由于MRPI值在PSP-P患者与PD患者之间存在50%的重叠，导致其鉴别价值较低[24]，为了克服这一缺陷，在MRPI的基础上开发了一项新的指标即MRPI2.0，一项队列研究认为MRPI2.0是垂直性凝视麻痹这一特征性帕金森综合征临床表现的预测因子[25]。因为MRPI的测量较为繁琐，故一项意大利的大型多中心研究于2017年开发了一种全自动的MRPI计算方法，该方法不需要人工参与分割大脑区域，并且与手动测量的结果之间的差异无统计学意义，建议该算法可在临床实践中广泛使用[26]。但由于不同个体解剖特征的差异，磁共振成像采集过程的特殊性，如运动伪影、采集时头部固定位置偏差等，使得MRPI全自动测量不能正确的识别用于分割脑桥和中脑区域的解剖标志，导致该算法失败。基于自动算法对磁共振成像有一定程度的要求，有些研究中心由于医疗水平的限制很难做到标准化，故目前大多以手动测量为主，从而限制了该指标的临床应用价值。虽然近些年关于MRPI在PSP患者中应用价值的研究较为丰富，但是该指标在经病理证实的PSP患者中的诊断价值目前仍未明确，可能与MRPI测量方法繁琐及获得小脑上脚或小脑中脚的测量层面的精确性要求有关。尽管本研究中MRPI、MRPI2.0在区分早期PSP-RS患者或PSP-P患者与non-PSP患者的准确性均较高，但由于其在临床中的应用存在诸多限制，很难在不同的研究机构达到统一化，造成不同研究所测量的结果可比性降低，故本研究结果并不推荐将这两个指标作为PSP与non-PSP之间最佳鉴别指标。据此，本研究认为MTPR可作为早期识别PSP的一个重要考量指标，但仍需大量的临床试验来明确该指标在不同亚型PSP患者与其他类型帕金森综合征患者之间的鉴别诊断价值，及识别不同亚型PSP患者的价值。

需要注意的是本研究存在一些限制。首先，由于所有参与者均未经病理证实，不能完全排除研究对象临床误诊的可能性，尽管所有参与者均基于最新临床标准进行诊断。其次，纳入的各组病例数较少；最后，纳入的变异型PSP患者种类较少。解决这些问题的合理方法是扩大样本量，并在未来研究中纳入表型谱更广的早期病例，并进行纵向随访研究以降低误诊的可能性及观察影像学指标随时间变化的规律。一项具有神经病理学相关性的长期、前瞻性、大样本临床试验可为头颅MRI作为不同亚型PSP诊断的神经影像学生物标志物提供更明确的证据。