眼眶内注射利妥昔单克隆抗体联合糖皮质激素静滴治疗中、重度活动期Graves眼病患者的疗效分析

田秋林 宋学英 胡嫦娥 田兵飞

中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院眼科,河南省平顶山市 467000

Graves眼病即甲状腺相关性眼病，是一种常见的甲状腺功能亢进并发症，患者临床常表现为眼球突出、胀痛、眼部运动障碍、眼睑水肿、眼内异物感、视力下降等症状，严重者会伴有眼部器官畸形、复视甚至失明[1]。Graves眼病不仅威胁患者视力，影响日常生活，且近年来临床发现，甲状腺功能正常者或甲状腺炎致甲状腺功能减退患者也会出现Graves眼病，故Graves眼病防治受到重视[2]。糖皮质激素治疗是国际普遍认可的Graves眼病治疗方式，能够有效缓解眼眶组织炎症及充血状况，抑制病情加重，但临床仍有部分患者激素治疗效果不明显，只能通过放疗或手术进行治疗，但此方法创伤大、预后差[3-4]。利妥昔单克隆抗体(RTX)是一种能通过与CD20分子特异结合而抑制B淋巴细胞分化的单克隆抗体，临床应用于风湿性关节炎、非何杰金氏淋巴瘤效果显著[5]。本文选取我院137例中、重度活动期Graves眼病患者，探讨RTX眼眶注射联合糖皮质激素静滴治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月—2021年4月我院收治的137例中、重度活动期Graves眼病患者，共248眼，根据随机数字表法将患者分为两组。对照组(69例，124眼)中男33例，女36例，年龄15～53岁，平均年龄(40.91±3.84)岁；病程2～16个月，平均病程(8.36±1.15)个月；病情分级：中度83眼，重度41眼。观察组(68例，124眼)中男31例，女37例，年龄16～54岁，平均年龄(41.03±3.53)岁；病程3～15个月，平均病程(8.04±1.41)个月；病情分级：中度79眼，重度45眼。两组基线资料(性别、年龄、病程、病情分级)均衡可比(P>0.05)。本研究符合《世界医学会赫尔辛基宣言》相关要求，且经我院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 (1)纳入标准：符合Graves眼病诊断标准：甲状腺明显肿大或甲状腺功能亢进病史；伴随突眼、畏光、流泪等典型眼部症状；甲状腺临床活动度(CAS)评分≥4分；中重度活动性患者；眼球突出≥3mm，睑裂≥2mm；轻度角膜外露；CT检查显示眼部无球后占位病变；无近视青光眼等。(2)排除标准：糖皮质激素药物过敏者；合并眼眶炎性假瘤、原发性肿瘤、眼外肌淋巴样肿瘤、普通眼眶水肿；硬脑膜动脉、颈动脉海绵窦瘘患者；全身感染性或免疫性疾病者；临床资料不全或已使用其他药物治疗者；精神或认知障碍者；妊娠期、哺乳期患者。

1.3 方法 两组均给予甲状腺功能亢进基础干预，治疗期间给予补钾、补钙、抑酸等手段支持，并监测患者血糖、血压，出现异常时对症处理。对照组采用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(PFIZER SA，批准文号H20170199)治疗，500mg/次，1次/周，静脉滴注，滴注时长>1h，连续静滴4周后，用量改为250mg/周。观察组在对照组基础上，给予利妥昔单抗注射液[Roche Pharma(Schweiz)AG，批准文号SJ20160029]治疗，眼眶注射，20mg/次，1次/周。两组均连续治疗8周。

1.4 观察指标 (1)对比两组治疗总有效率。显效：患者治疗后突眼、眼睑水肿等临床症状消失，甲状腺功能指标基本恢复正常；有效：临床症状明显改善，甲状腺功能明显改善；无效：甲状腺功能及症状均无改善甚至加重。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)对比两组治疗前后眼征状况。治疗前后采用非接触式眼压计测定眼内压，采用眼部超声检查，采集眼部图像，统计平均睑裂宽度、眼球突出度、球尖距、球后软组织体积。(3)对比两组治疗前后甲状腺相关指标及CAS评分。以放射免疫法测定甲状腺激素受体抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，行甲状腺超声测定甲状腺体积变化。CAS量表包括眼睑水肿、泪阜肿胀、结膜水肿、结膜充血、眼睑红斑、眼球运动疼痛、自发性球后疼痛7个维度，0～7分，分值高低与活动度成正比。(4)对比两组不良反应(恶心腹胀、消化道溃疡、低血钾、低热)发生情况。

2 结果

2.1 疗效 观察组总有效率为95.59%，高于对照组的84.06%，差异有统计学意义(χ2=4.963，P=0.026<0.05)。详见表1。

表1两组治疗效果对比[n(%)]

2.2 眼征状况 治疗前两组各眼征状况对比无显著差异(P>0.05)；治疗后两组眼球突出度、平均睑裂宽度、球尖距、球后软组织体积、眼内压均较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。详见表2。

2.3 甲状腺状况及CAS评分 治疗前两组甲状腺体积、TRAb、TPOAb及CAS评分比较无明显差异(P>0.05)；治疗后两组甲状腺体积、TRAb、TPOAb、CAS评分均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。详见表3。

2.4 不良反应 观察组不良反应发生率为10.29%，与对照组的5.80%对比无明显差异(χ2=0.890，P=0.345>0.05)。详见表4。

3 讨论

临床认为CAS≥4分表示Graves眼病处于活动期，其发病机制复杂多样，至今仍无定论，导致临床治疗颇具挑战，对患者生活工作以及心理状态造成严重影响[6]。临床主要采用基础干预、药物、放疗、手术等治疗方式。

表2两组眼征状况对比

表3两组CAS评分、甲状腺体积、TRAb、TPOAb对比

表4两组不良反应发生率对比[n(%)]

糖皮质激素静脉滴注是通用治疗方案，能够通过干扰T、B淋巴细胞，阻止巨细胞、单核细胞、中性粒细胞聚集，从而抑制免疫反应及炎症反应，进而降低眼眶葡糖胺聚糖合成及纤维细胞表达，减少眼部炎症细胞浸润对视神经的损伤，提高未纤维化眼外肌运动能力[7]。但长期激素治疗，易引发高血压、骨质疏松等不良反应，部分患者疗效欠佳[8]。

RTX是一种人(人IgG1抗体Fc段)鼠(鼠CD20单克隆抗体Fab段)嵌合型单克隆抗体，其通过与B淋巴细胞表面CD20抗原特异性结合，发挥补体、抗体依赖性细胞毒作用影响B细胞抗原提呈作用，或直接诱导杀伤B淋巴细胞，达到免疫调节及抗肿瘤目的[9-10]。

本文结果显示，与对照组相比，观察组治疗总有效率更高，眼球突出度、平均睑裂宽度、球尖距、球后软组织体积、眼内压等眼征状况改善效果更优，CAS评分、甲状腺体积、TRAb、TPOAb水平更低。提示眼眶内注射RTX与糖皮质激素静滴联合治疗中、重度活动期Graves眼病，能有效改善患者甲状腺功能及眼部症状，且安全有效。分析原因在于：RTX眶内注射及糖皮质激素静滴联合应用，能显著发挥两种药物的不同药效，从不同作用机制达到同时治疗疾病的目的，同时RTX经眶内局部注射的应用方法，能减少激素使用量，从而避免增加不良作用[11-13]。

综上所述，中、重度活动期Graves眼病患者经眼眶注射RTX联合糖皮质激素静滴，能显著改善其眼部症状，提高甲状腺功能，且安全性高。但由于Graves发病机制复杂，RTX广泛应用还需继续研究以提供更多的医学证据。