支气管哮喘—慢性阻塞性肺疾病重叠患者呼出气一氧化氮与肺功能及血生化指标的关系*

陈嘉琦 肖婉媚 陈翠仪

广东省东莞市松山湖中心医院全科医学科 523300

支气管哮喘属于异质性疾病之一，主要临床特征为慢性气道炎症反应和气道高反应性，患者往往存在反复发作性呼吸困难、胸闷及气促等症状，经治疗后可缓解或自行缓解[1]。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持续性通气功能障碍为特征的呼吸系统疾病，可进行性加重，临床表现为咳痰、咳嗽、呼吸困难、胸闷等，经治疗后虽可缓解，但症状可持续存在[2]。在临床工作中，难以有效区分哮喘及COPD，尤其是老年患者可能同时存在上述两种疾病，即哮喘—COPD重叠(ACO)，该类患者同时具备哮喘和COPD临床特点，同时具有一定的自身特性[3]。相关研究报道显示，ACO患者相较于其他慢性气道疾病，往往病情发作较急、较频繁，且病情普遍较严重，患者生活质量较差[4]。迄今为止，临床上关于ACO的诊断、特征、治疗等方面的研究并不多见。鉴于此，本文通过研究ACO患者呼出气一氧化氮(FeNO)与其肺功能及外周血指标的相关性，旨在为临床ACO患者的诊治提供新的靶点和思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将我院2020年6—10月收治的COPD患者49例、支气管哮喘患者37例以及ACO患者38例纳入研究，分别记作COPD组、哮喘组以及ACO组。COPD组男27例，女22例，年龄61～79岁，平均年龄(70.22±3.22)岁。哮喘组男20例，女17例，年龄61～78岁，平均年龄(70.14±3.20)岁。ACO组男21例，女17例，年龄62～79岁，平均年龄(70.27±3.25)岁。三组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。ACO诊断标准[5]：(1)予以支气管扩张剂后的第1秒用力呼吸容积(FEV1)占预计值百分比(FEV1/pred)<80%；(2)FEV1/用力肺活量(FVC)<70%；(3)吸入支气管扩张剂后的FEV1改善率在12%以上，且绝对值在200ml以上。入选标准：(1)年龄在60岁以上；(2)均存在咳嗽、胸闷以及气促等症状；(3)入院前3年内无酗酒、吸烟等不良生活习惯；(4)无临床病历资料缺失。剔除标准：(1)合并其他危急重症者；(2)肝、肾等重要脏器发生重大病变者；(3)入院前3d内接受过支气管扩张或(和)糖皮质激素等药物治疗者；(4)因各种原因无法完成肺功能以及FeNO检测者；(5)伴有活动性肺结核或气胸者。本研究与《赫尔辛基宣言》相关要求相符。

1.2 研究方法 (1)对所有受试者开展支气管舒张功能、肺功能、FeNO以及胸部影像学检查等。其中FeNO的检测主要是通过NIOX FeNO测定系统(购自瑞典Aerocine公司)完成，具体操作遵循说明书进行。支气管舒张功能以及肺功能指标检测主要是通过Vmax Series V6200 Autobox肺功能检测仪(购自美国Sensor Medics公司)完成，相关操作以说明书为准。(2)以清晨空腹状态为标本采集时机，采集所有受试者的静脉血6ml，分别装于2支试管内，其中一支血样通过贝克曼库尔特全自动血液分析仪检测嗜酸性粒细胞计数。另一支血样首先进行3 000r/min离心10min处理，获取血清采用酶联免疫吸附法检测CRP水平，通过全自动生化分析仪检测血沉水平，具体操作务必遵循仪器或(和)试剂盒说明书完成。

1.3 观察指标 比较三组FeNO与肺功能及外周血指标的水平，分析ACO患者FeNO与肺功能和外周血指标的相关性，以及FeNO与肺功能及外周血指标诊断ACO效能的ROC曲线。此外，比较三组血清白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-17a(IL-17a)及乳铁蛋白(LF)水平。

2 结果

2.1 三组FeNO与肺功能指标水平对比 哮喘组、ACO组FeNO水平明显高于COPD组，而COPD组、ACO组FEV1/FVC、FEV1/pred水平均明显低于哮喘组(均P<0.05)，见表1。

表1三组FeNO与肺功能指标水平对比

2.2 三组外周血指标水平对比 哮喘组、ACO组外周血嗜酸性粒细胞计数、血沉、CRP高于COPD组，且哮喘组外周血嗜酸性粒细胞计数、血沉高于ACO组，而CRP水平低于ACO组(均P<0.05)，见表2。

2.3 ACO患者FeNO与肺功能及外周血指标的相关性分析 经Pearson相关性分析可得：ACO患者FeNO与FEV1/FVC、FEV1/pred以及外周血嗜酸性粒细胞计数、血沉、CRP水平均呈正相关关系(均P<0.05)，见表3。

表2三组外周血指标水平对比

表3ACO患者FeNO与肺功能及外周血指标的相关性分析

2.4 FeNO与肺功能及外周血指标诊断ACO效能的ROC曲线分析 经ROC曲线分析可得：FeNO与FEV1/FVC、FEV1/pred以及外周血嗜酸性粒细胞计数、血沉、CRP水平联合检测诊断ACO的曲线下面积、灵敏度、特异度均明显高于上述六项指标单独检测，见表4。

表4FeNO与肺功能及外周血指标诊断ACO效能的ROC曲线分析

2.5 三组血清IL-8、IL-17a以及LF水平对比 ACO组血清IL-8水平高于哮喘组，低于COPD组；ACO组血清IL-17a水平均高于COPD组和哮喘组；ACO组血清LF水平低于COPD组和哮喘组(均P<0.05)，见表5。

表5三组血清IL-8、IL-17a以及LF水平对比

3 讨论

ACO多发生于老年人群，其在COPD中的发病率可达20%左右，且因其极易和COPD及哮喘相混淆，从而增加了临床鉴别诊断难度[6-8]。相关研究报道指出，ACO作为COPD与哮喘的重叠状态，具有病情进展迅速、急性加重频繁以及预后不良等特点，已受到国内外广大医务人员以及患者的共同关注[9-10]。迄今为止，关于ACO的具体发病机制以及病因尚未彻底阐明，目前普遍认为呼吸道感染、气道高反应性以及香烟烟雾刺激等可能在ACO的发生发展过程中起着至关重要的作用，均能导致气道慢性炎症的发生，同时亦是气喘反复发作的首要原因[11-12]。FeNO属于目前临床上应用较为广泛的一种气道炎症标志物，因其具有无创性、检测简便以及重复性较好等优势，在呼吸系统疾病的诊治中得到广泛应用。其主要源自呼吸道上皮细胞，且主要是由诱导型一氧化氮合成酶诱导产生，而后者主要是由一系列炎症细胞分泌[13-15]。因此，作者推测检测FeNO水平可能有助于医生间接掌握患者的气道炎症状况。

FeNO主要是从呼吸道上皮细胞合成分泌而来的NO合成酶所合成，可迅速穿透生物膜并进行扩散，从而借助细胞内的传导信号调节嗜酸性粒细胞引起的气道炎症[16-17]。本研究结果显示，哮喘组、ACO组FeNO水平明显高于COPD组，提示ACO患者相较于COPD患者的气道炎症较重，而和哮喘患者相当。究其原因可能和ACO患者的气道炎症主要是由中性粒细胞炎症以及嗜酸性粒细胞炎症共同介导有关。另外，本研究结果还显示，ACO组的各项肺功能指标水平均低于哮喘组。分析原因可能是ACO患者的肺通气功能受损程度以及气道阻塞情况均明显重于哮喘患者。同时，由于ACO患者的气流受限特征表现和COPD高度相似，从而表现为两种疾病患者的肺功能指标水平无明显差异。这在Fu等人的研究报道中得以佐证[18]。另外，呼吸道感染属于ACO急性发作的重要原因之一，亦在肺功能逐步恶化过程中发挥着不可忽视的作用，且多见于细菌感染。其中嗜酸性粒细胞、血沉以及CRP均是目前临床上应用较为广泛的评价机体炎症反应重要指标，在感染急性期，上述各项指标水平异常升高，且待病情改善时，各项指标水平也会随之下降。本研究结果显示，哮喘组、ACO组外周血嗜酸性粒细胞计数、血沉、CRP均高于COPD组，且哮喘组外周血嗜酸性粒细胞计数、血沉均高于ACO组，而CRP水平低于ACO组。考虑原因可能在于：ACO患者的肺功能损害程度明显高于COPD患者，从而导致上述各项指标水平异常升高；且ACO可能是由嗜酸性粒细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞共同作用参与的一种慢性气道炎症反应[19-20]。同时，ACO是变态反应以及慢性炎症反应共同引起的气道炎症反应，且其气道炎症程度介乎于哮喘和COPD之间，因此CRP水平可能低于哮喘患者。本研究结果还显示，ACO患者FeNO与肺功能及外周血指标均存在密切相关。其中主要原因可能在于：气道炎症在ACO的发生、发展过程中起着至关重要的作用，患者普遍存在不同程度的肺功能损害，从而导致上述相关指标水平同时表现出异常。ACO组血清IL-8水平高于哮喘组，低于COPD组；ACO组血清IL-17a水平均高于COPD组和哮喘组；ACO组血清LF水平低于COPD组和哮喘组。考虑原因，可能是上述三项指标均属于中性粒细胞的相关炎症因子，在气道炎症反应中起着至关重要的作用。IL-8具有明显的趋化作用，可促进中性粒细胞以及肺泡巨噬细胞积聚于起到黏膜，继而释放大量的自由基以及炎症因子，引起肺血管内皮以及肺泡上皮损伤，导致血管通透性的增加，加剧炎症反应。IL-17a可募集并活化中性粒细胞，从而参与局部炎症反应以及组织损伤，引起肺组织结构的受损。LF则可通过影响TLR4信号通路调控炎症反应。

综上所述，ACO患者同时具备哮喘以及COPD的特点，相较于COPD患者而言，ACO患者的嗜酸性粒细胞气道炎症反应较重，同时可能略低于哮喘患者。因此，联合检测FeNO与FEV1/FVC、FEV1/pred以及外周血嗜酸性粒细胞计数、血沉、CRP水平，可能有助于ACO的临床鉴别诊断。