环状肉芽肿治疗新进展

白 璐 朱才勇

中国人民解放军陆军第八十集团军医院皮肤病科，潍坊，261031

环状肉芽肿(granuloma annulare，GA)是累及真皮和皮下组织的一种自限性非感染性的肉芽肿性疾病，1895年由Colcott-Fox首次描述，1902年由Radcliff-Crocker首次命名。常见的亚型包括局限型GA(localized GA，LGA)、全身型GA(generalized GA,GGA)、皮下型GA(deep GA，DGA)，罕见的亚型包括穿孔型GA(perforating GA，PGA)和斑片型GA(patch-type GA)。其中LGA最常见，表现为无痛的孤立的肤色或红色环状丘疹和斑块，约50%可在2年内自行消退；GGA则广泛累及躯干和四肢，约占6%～15%，10岁以下儿童及40～60岁成人常见，病程可持续数年，影响患者的生活质量。Barbieri[1]回顾研究发现美国GA发病率0.04%，50～59岁年龄组发病率最高。本文从环状肉芽肿(granuloma annulare，GA)的诱因、发病机制、共病及治疗等方面的新进展进行总结，为今后的研究做参考。

1 诱因

GA的发病可能与多种因素相关，包括药物、微生物、疫苗、日光照射、外伤、膨胀纹、蚊虫叮咬、纹身、结核菌素皮肤试验、糖尿病、结核病、带状疱疹等。普瑞巴林、白介素(interleukin，IL)-17受体拮抗剂司库奇尤单抗[2]、IL-6受体拮抗剂tocilizumab、乙酰唑胺、肉毒毒素、nivolumab、别嘌呤醇、氨氯地平、双氯芬酸、聚乙二醇干扰素等均有诱发GA的报道。矛盾的是阿普斯特及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α抑制剂(阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗)既可以治疗GA，也可诱发GA。近年缺乏大规模研究调查感染因素在触发GA中的作用。微生物感染包括EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、伯氏疏螺旋体、奥默柯达酵母菌(Kodamaea ohmeri)K.ohmeri、HIV、乙肝、丙肝等，SARS-CoV-2感染[3]诱发GA已有2例。Tolkki[4]认为衣原体和螺旋体不是诱发GA的独立因素，仅是触发因素。疫苗包含卡介苗、乙型肝炎、流感、白喉-破伤风类毒素、肺炎球菌疫苗和水痘-带状疱疹病毒疫苗等均有诱发GA的个案报道。

2 发病机制

GA的发病机制尚未完全阐明，很多学者认为是辅助性T细胞(Th)对轻微创伤和紫外线辐射等外源因素的迟发型超敏反应。Min[5]等发现与健康皮肤相比，GA患者皮损与Th1通路激活相对应的TNF-α、IL-1β、γ-干扰素(interferon γ ,IFN-γ)和IL-12/23p40和Th2通路相对应的IL-4和IL-31增加，其中IL-4信使RNA(messenger RNA, mRNA)较健康皮肤增加15600倍。此外，Th17和Th22轴以及Janus激酶/信号转导与转录激活因子(the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)途径也上调。Wang等[6]也发现Th1和JAK-STAT通路激活，同时“M1”巨噬细胞极化和“M2”巨噬细胞极化上调。“M1”巨噬细胞反应介导胶原降解，随后是由“M2”巨噬细胞反应介导组织重塑和粘蛋白沉积。尽管二者在Th2通路的激活上未达成一致，但均提示了JAK-STAT通路在GA发病中的作用。遗传因素作用不确定，美国国立卫生研究院数据库最近对180例GA患者研究发现白人发病率比在非白人中高[7]。少数研究报告了GGA患者中人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B35的频率增加[8]。

3 共病

尽管GA是一种良性疾病，但它与代谢异常(糖尿病、血脂异常、高胰岛素血症)、甲状腺疾病、间质性肺病、高血压、恶性肿瘤、感染性肝炎、坏疽性脓皮病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、巨细胞动脉炎、原发性血小板增多症、自身免疫性疾病(如局限性硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮)可能共存。Yousaf等[9]对1989年至2019年间407例GA患者进行回顾性分析发现，75.2%为女性，47.2%血脂异常，24.8%患糖尿病，24.6%患甲状腺疾病，血脂异常、糖尿病与GGA风险增加相关。GA与恶性肿瘤、甲状腺疾病等的关系存在争议，有研究表明GGA与恶性肿瘤、血脂及甲状腺功能减退无相关性。Barbieri等[10]对2016-2019年的5137例GA患者进行分析发现糖尿病和高脂血症可能是GA发生的危险因素，自身免疫可能是GA发病的重要因素，而与血液系统恶性肿瘤风险增加之间没有关联。Almazan等[11]研究揭示GA与2型糖尿病、吸烟史和非偏头痛存在联系，未发现GA与血脂异常、甲状腺功能减退和恶性肿瘤之间存在关联。GGA还可能存在副肿瘤现象，预示非霍奇金淋巴瘤的复发[12]。

4 治疗

4.1 局部治疗 外用糖皮质激素仍是目前的一线疗法[13]。但最近研究表明，激素并非对所有患者有效。一项研究中发现：55例外用曲安奈德的患者中有17例改善，25例皮损内注射曲安奈德的患者中有10例改善[14]。有学者发现外用JAK抑制剂取得良好效果。Damsky等[15]给1例GGA患者外用2%托法替尼乳膏日2次，15周后大部分皮损消失。Durgin[16]报道了1例GGA患者右上肢皮损外用2%托法替尼软膏，12周后该处皮损基本消退，未外用药的部位皮损面积也由体表的10%缩小至1%，停药后2个月皮损未复发。部分LGA活检后皮损消退[17]，其他外用药包括他克莫司软膏、维生素E、咪喹莫特及氨苯砜乳膏等。

4.2 物理治疗 补骨脂素(psoralen,PSO)加长波紫外线(ultraviolet A,UVA)光化学疗法(PUVA)、窄谱中波紫外线(narrow-band ultraviolet B,NB-UVB)和长波紫外线1(UVA1)可通过抑制T淋巴细胞而对巨噬细胞和金属蛋白酶产生影响，不良反应和禁忌症较少，适合多发共病患者。近年的研究显示光动力相对效果较好。2020年对13例GA患者采用光动力方法治疗，治愈率为54%，仅有2例患者出现轻微色素沉着[18]。Aichelburg等[19]对4例斑片型GA患者进行UVA1治疗，50%治愈。在另一个病例系列中，5例接受UVA1治疗的GA患者中，2例完全清除，2例部分清除，1例无效。在Aichelburg等[20]对接受NB-UVB治疗的两例患者的回顾性研究中发现，1例完全消退，另1例部分消退。但Visconti等研究发现接受NB-UVB治疗的4例患者中只有1例部分消退[21]。Aichelburg等[22]报道，PUVA对所有3例接受治疗的患者都有效。Kharchilava等[23]对28例患者进行铒激光治疗，5例(17.9%)、15例(53.6%)和8例(28.6%)患者的GA评分分别下降50%、75%和100%。2018年Mickel等[24]对有14年GGA病史的72岁女性进行体外冲击波疗法有效，且无明显不良反应，但之后缺乏使用该种治疗手段的相关研究。

4.3 系统治疗

4.3.1 JAK抑制剂 JAK抑制剂是一种新兴的、分子靶向治疗皮肤肉芽肿性疾病的方法，它通过阻断T细胞介导的炎症，抑制下游JAK/STAT途径从而阻断多种病原性细胞因子治疗炎症性疾病，如银屑病、银屑病性关节炎。Damsky等[25]报道2例结节病和1例GA患者口服JAK1/3抑制剂托法替尼(5mg bid)4个月后病情缓解。McPhie等[26]观察托法替尼(5mg bid)治疗2例难治性GA患者，其中1例皮损在1小时内迅速减轻，4周后持续好转，另一例9个月后皮损几乎全部消退。临床试验(NCT03910543、NCT03793439)正在进行中，拟进一步研究JAK抑制剂在治疗严重皮肤结节病和GA中的作用。

4.3.2 阿普斯特 阿普斯特是一种磷酸二酯酶Ⅳ(phosphodiesterase-4,PDE4)抑制剂，PDE-4是主要的细胞内环磷酸腺苷水解物。通过抑制PDE-4，环磷酸腺苷-磷酸水平增加，导致Th1、Th17和Th22的下调，美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗中重度斑块型银屑病、银屑病性关节炎、白塞氏病，它还可减少肝脏中甘油三酯的合成，促进脂肪分解而达到降低血脂的作用。Joshi等[27]报道了阿普斯特(30 mg口服 bid)治疗1例GGA患者7个月后皮疹全部消退。Bishnoi等[28]报道在4例GA患者中，阿普斯特30 mg bid治疗4～8周后调整为30 mg qd维持治疗,3例患者皮损减少，1例患者红斑减少和瘙痒减轻，1例患者有轻度胃肠道紊乱和肌痛，1例患者有恶心和肌痛，其余未出现任何不良反应。但矛盾的是该药也有引起GA的报道，其安全性有待进一步观察。

4.3.3 己酮可可碱 该药是一种具有抗炎特性的甲基磺嘌呤的衍生物，可阻断环磷腺苷转变为腺嘌呤核糖核苷酸，有扩血管、改善周围血管血流的作用，常用于间歇性跛行等。 Nambiar等[29]报道了1例GA患者口服己酮可可碱(400 mg tid) ，1个月起效，3个月明显好转，6个月时无复发。它在GA中的确切作用机制尚不清楚，推测可能具有阻断TNF-α作用，抑制巨噬细胞活化，从而抑制肉芽肿炎症，其抗炎作用可减轻GA中的血管炎。

4.3.4 生物制剂 生物制剂的使用存在争议。Song等[30]报道了一例GGA患者经阿达木单抗治疗无效后使用度普利尤单抗后病情显著改善，推测疾病主要是由Th2驱动。TNF-α抑制剂对于GA的治疗出现矛盾现象。Fässler等[31]报道了一例银屑病患者在使用阿普斯特后出现GA，改为阿达木单抗皮损消退。刘承灵[32]等以阿达木单抗治疗1例GGA患者随访3月皮损基本消退，仅遗留少量色素沉着。然而Mrculescu[33]报道一例用阿达木单抗治疗的银屑病患者3年半后出现GA。Voulgar等[34]报道两项独立研究中的患者在接受英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普治疗类风湿性关节炎后出现GA。有人认为由于未知的触发因素，抗TNF药物通过未知的“自身免疫机制”诱导自身反应性Th1细胞导致组织破坏。Th17细胞是促炎症细胞，产生IL-17A和IL-17F。Th1-Th17作用复杂，相互上调，并可独立引起自身免疫性疾病，如阻断IL-17A可能导致Th1反应的上调和GA的发生。Song等[35]用IL-23抑制剂tildrakizumab治疗GA发现无效，生物制剂的使用需要进一步的研究探索。

4.3.5 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤以其经济有效的优势有望成为GA二线用药。Hrin等[36]以甲氨蝶呤治疗GGA患者15例，其中5例7.5 mg/w 2～20个月，平均(10.2±7.6)个月，5例10 mg/w 1～23个月，平均(8.8±12.2)个月，1例12.5 mg/w 3个月，3例15 mg/w 3～19个月，平均(12.7±6.9)个月，1例17.5 mg/w 11个月，有效率为60%。Naka等[37]发现甲氨蝶呤15 mg/周口服或皮下注射，6个月时64%的患者的皮损有不同程度的改善，其中43%的患者治愈，57%的患者好转。大多数患者耐受性良好，18%的患者出现胃肠道反应或脱发，应持续监测其骨髓抑制的副作用。

4.3.6 抗生素 Garg等[38]对5例GGA和1例LGA患者每月口服1次利福平600 mg、氧氟沙星400 mg和米诺环素(ROM)100 mg，4～8个月后皮损基本消退，无明显不良反应。Chandan等[39]首次报道了1例GGA的患者口服阿莫西林/克拉维酸(875/125 mg bid)10天后每月使用1周取得良好疗效，另一例GGA患者口服强力霉素100 mg bid、己酮可可碱400 mg tid，2个月后显著改善，持续用药2年病情稳定，但停药会导致复发。阿莫西林/克拉维酸和强力霉素均抑制细菌，增加了细菌发病机制在GGA中具有重要意义的可能性。

4.3.7 氨苯砜 氨苯砜可通过抑制非特异性炎症广泛应用于多种皮肤病，尤其是在GGA方面取得了成功。在最近对26例GGA患者进行的回顾性研究中[40]，平均每天服用100 mg氨苯砜治疗9.8个月，54%的患者病变消退，57%的应答者复发，31%的患者因亚临床骨髓抑制需停止治疗。

4.3.8 羟氯喹 该药因其经济和安全性高而广泛使用，但近年来发现效果存在不确定性。Hrin[41]等以羟氯喹治疗GGA病例26例，有效率35%。Xu[42]等用小剂量羟氯喹(25 mg/d)和外用0.03%他克莫司软膏、地塞米松乳膏治疗一例泛发性穿孔和皮下GA并患有潜伏性结核感染的4岁男童，6个月后皮损全部消退，仅遗留色素沉着及萎缩性瘢痕，未出现复发。

4.3.9 柳氮磺胺吡啶 柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)在GA的治疗上显示出一定的疗效。一项对13名使用柳氮磺胺吡啶治疗(500 mg～1.5 g bid)6个月的GA患者进行的回顾性研究[43]发现，11例患者对治疗有反应。尽管有3例患者因不良反应(肝功异常、胃肠道不适、中性粒细胞减少和口干症)而停止治疗，但总体上耐受性良好。

4.3.11 其他 环孢素属于钙调神经磷酸酶抑制剂家族，具有选择性抑制T细胞的能力。其针对GA的治疗剂量是个体化的，应注意监测肾毒性和高血压。系统应用泼尼松龙目前已成功治疗了合并有巨细胞动脉炎的GGA。咪唑立宾(一种嘌呤抗代谢免疫抑制剂)可作为激素的替代药物治疗[46]。其他药物包含异维A酸、维生素D、烟酰胺、齐留顿、骨化三醇等。

5 结语

综上所述，GA的诱发因素众多，发病机制非常复杂，由于病程长和缺乏有效的治疗选择，GGA尤其难以治疗。因其可与多种疾病共存，在确诊后应对患者的血常规、血脂、甲状腺功能、血糖、肿瘤标志物和抗核抗体等进行全面筛查，以早期发现并积极控制共病。2021年Joshi等[47]提出GA的梯度治疗方案，首先是局部使用糖皮质激素，二级治疗即氨苯砜、羟氯喹、甲氨蝶呤、己酮可可碱和柳氮磺胺吡啶，如仍难以治疗，则考虑采用光疗和靶向免疫调节剂(如阿普斯特和托法替尼)或生物制剂(阿达木单抗、度普利尤单抗、依那西普和英夫利昔单抗)。对于有自愈倾向的GA治疗无需过于激进，可长期观察随访。外用和口服JAK抑制剂是传统治疗无效的GA患者的新的治疗选择，度普利尤单抗也展示了较好治疗前景。因GA发病率较低，是否可建立全国或世界范围内的病例库进行大规模、多中心的临床研究，进一步探究其发病机制和治疗靶点，是我们未来努力的方向。