线状IgA大疱性皮病研究进展

2022-10-25宋平平杨宝琦

中国麻风皮肤病杂志 2022年11期

宋平平杨宝琦

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

线状IgA大疱性皮病(linear IgA bullous dermatosis，LABD)，又称线状IgA病，是一种罕见的自身免疫性大疱病。最初该病称为慢性儿童大疱性皮病(chronic bullous disease of childhood, CBDC)或线状疱疹样皮炎。Chorzelski等1975年将该病从疱疹样皮炎中分离出来并于1979年命名为线状IgA大疱性皮病[1]。该病的特征是基底膜带存在连续性线状IgA抗体沉积，偶尔伴有IgG、IgM或C3沉积。根据发病年龄，LABD可分为儿童型和成人型，儿童型LABD也被称为CBDC。同时伴有IgG自身抗体在基底膜带线性沉积者，称为线性IgA/IgG大疱性皮肤病[2]。本文从流行病学、病因、发病机制、临床表现、实验室检查、诊断、鉴别诊断、合并疾病、治疗及预后等方面对LABD进行总结及阐述，以加深对该病的认识，提高诊疗水平。

1 流行病学

LABD在是一种罕见的疾病，发病率为每年每百万居民0.2～1例，在欧美国家发病率较低，在亚非等发展中国家发病率偏高[3]。LABD有两个发病高峰:儿童期，即6个月至6岁；成年期，60岁以后。男女发病比例为1.2∶1，其中儿童为2.7∶1，成人为0.9∶1[4]；报告的发病年龄范围为0.9～93岁。值得注意的是LABD是儿童最常见的自身免疫性大疱病。

2 病因

LABD的病因尚不清楚，可能与遗传、药物、炎症性疾病及肿瘤等有关。

2.1 遗传有研究报告HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DQ2和HLA-cw7等位基因与儿童型和成人型LABD有关。另外，肿瘤坏死因子2 (TNF2)等位基因可能与LABD相关，尤其是儿童型[5]。目前缺乏全基因组关联分析的研究，也没有LABD有家族史的报告。因此遗传因素在LABD发病中的作用需要进一步确定。

2.2 药物药物是LABD常见的诱发因素。药物诱导的LABD约占成人LABD的37.5%[6]。万古霉素是最常见的药物，占50%的病例[7]。除了水疱外，万古霉素诱发的LABD还可出现类似中毒性表皮坏死松解症、多形红斑样的皮疹。40%患者出现黏膜损害。皮疹于用药后1～30天出现，严重程度与血清中万古霉素浓度无明显相关性。苯妥英钠和甲氧苄啶/磺胺甲恶唑诱发的LABD也较为常见。其他药物包括抗生素、非甾体抗炎药、抗癫痫药以及抗高血压药等，如胺碘酮、双氯芬酸钠[8]、对乙酰氨基酚片、卡托普利，也有诱发LABD的报告。此外，TNF拮抗剂英夫利昔单抗也可引起该病[9]。在儿童患者，有接种流感和水痘疫苗后引起该病的报道[10]。在药物诱导性LABD发病过程中，药物特异性T细胞及其细胞因子可能发挥重要作用，如白介素IL-4、IL-5、IL-6, IL-10和转化生长因子β增加IgA合成[11]。细胞毒性CD8+淋巴细胞被认为在激发初始自身抗原识别中发挥作用。在药物诱导性LABD患者体内，可以发现针对LABD抗原LAD285、BP180的IgA抗体。相关药物可能通过与目标抗原表位的交叉反应、通过改变抗原表位的构象、或通过将先前隔离的抗原暴露于免疫系统而引起自身免疫反应。在万古霉素诱导的LABD患者中，患者血清与万古霉素共孵育可使IgA与基底膜带发生反应。COL7被鉴定为这些IgA抗体的主要靶抗原。感染和后续治疗可能是药物诱发LABD发病的辅助因素[7]。

2.3 炎症性肠病有研究发现，溃疡性结肠炎和LABD的发病有关联，肠道炎症可能诱导暴露和呈现与皮肤抗原交叉反应的肠道抗原，刺激自身免疫对皮肤基底膜带抗原的反应。有在溃疡性结肠炎患者中发生LABD的报告，部分患者行结肠切除术和/或直肠切除术后，病情得到缓解或控制[12]。推测结肠中可能存在BP180抗原，抗原呈递细胞呈递给B淋巴细胞、浆细胞，产生针对基底膜带的IgA抗体，这些抗体在基底膜带沉积，促进嗜中性粒细胞聚集及产生相关免疫反应。而肠道产生的抗体主要是IgA抗体，从而增加溃疡性结肠炎的病变。

2.4 肿瘤有报告LABD可合并实体肿瘤(如膀胱、甲状腺和食道肿瘤)，也可伴随血液系统性疾病(非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病)。因此，有学者认为LABD是一种与血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤相关的副肿瘤性疾病，在成年患者出现LABD，特别是临床表现不典型时需检查淋巴瘤[13]。也有学者认为LABD的发病与潜在肿瘤之间缺乏密切的时间关系，因此不太可能是一种副肿瘤性疾病[4]。

2.5 其他因素有少数病例与日光曝晒[14]和妊娠[15]有关。

3 发病机制

LABD的特征是存在多种IgA自身抗体和相对较少的IgG抗体，直接针对不同的抗原。LABD的主要靶抗原是BP180(XVII胶原)的胞外结构域：120-kDa(LAD-1)和97kDa(LABD-97)，也有报告VII胶原、BP230、α6β4整合素、层黏连蛋白等蛋白也是LABD的抗原。说明LABD的抗原具有异质性。IgA抗体与皮肤基底膜带的抗原作用产生水疱，引起自身免疫反应的具体机制尚不清楚。在三分之一到一半的患者中存在循环IgA抗体。也有部分患者存在IgG类自身抗体[2]，有部分学者认为线性IgA/IgG大疱性皮肤病(LAGBD)是皮肤病从LABD到BP的一个过程。

LABD患者水疱的产生涉及多种炎症通路：如补体替代通路的激活；CD4+淋巴细胞、HLA-DR和CD30+的活化；角质形成细胞合成的细胞因子，如IL8和GM-CSF；中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。IgA固定在这些细胞中，通过Fc受体，而不是直接与抗原结合，诱导蛋白水解酶(如胶原酶和弹性酶)原位释放，从而导致皮肤表皮水疱[16]。

4 临床表现

LABD的临床表现具有明显的异质性，可以模仿其他大疱性疾病。典型皮肤表现为紧张性水疱，当皮损周围出现新的大疱性病变时，可呈环形或弓形结构、莲花状或串珠状外观，这一临床特征在儿童中较多见。也可以表现为荨麻疹样斑块[17]，或表现为抓破的丘疹结节性病变，如瘙痒症，药物诱导的LABD通常比自发性LABD有更严重、更广泛和更不典型的表现。有一些万古霉素引起的LABD类似于中毒性表皮坏死松解[18]。通常伴有不同强度的瘙痒。

发病部位最常见的是四肢，其次为躯干、头部、臀部。在儿童，病变主要位于下腹部和会阴区域，并累及肛门和生殖器区域。在成人，病变主要出现在躯干和四肢伸侧[4]。

部分病例有黏膜受累，少量患者仅有黏膜受累而无皮肤表现[19]。任何黏膜都可能受影响，最常见的是口腔、生殖器、眼结膜、鼻黏膜[4]。口腔病变包括糜烂和疼痛性溃疡，脱屑性牙龈炎和瘢痕性病变，也有类似扁平苔藓的网状改变[20]。慢性结膜炎可导致睑球粘连甚至失明。

偶有患者发生甲脱落，甲的改变可能是由于IgA抗体作用于自身抗原引起的甲基质炎症[21]。

5 组织病理

常规病理检查显示表皮下水疱，真皮浅层中性粒细胞浸润，也可有嗜酸性粒细胞和单核细胞。真皮乳头可有嗜中性粒细胞微脓肿。

6 免疫学检查

直接免疫荧光表现为基底膜带连续线状IgA沉积，也可合并IgM、IgG、C3沉积。偶尔发现IgG、IgM、C3沿基底膜呈“N”型锯齿状沉积。罕见的组织学表现为基底膜带免疫球蛋白线状沉积伴真皮嗜酸性粒细胞浸润形成“火焰状”现象[22]。

对于部分患者，直接免疫荧光阳性，但间接免疫荧光阴性，可能是由于患者IgA抗体浓度低，或者是对基底膜带抗原无反应。

间接免疫荧光可能在半数患者中检测到血液中针对基底膜的IgA抗体，并可用于排除其他皮肤病。一般来说，盐裂试验显示IgA沉积在表皮侧，也有两侧沉积的报道，但所有病例在盐裂人皮肤IIF中IgG沉积均为阴性[4]。有学者采用酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫印迹试验和间接免疫荧光法对54例意大利LABD患者的血清学进行了回顾性研究。其中，盐裂皮肤间接免疫荧光法的敏感性最高。63%的血清被观察到呈阳性，其中透明层型48%，致密层型2%，混合型13%。免疫印迹法检测IgA对LAD-1的反应率为52%，ELISA法检测BP180-NC16A的反应率为32%，BP230的反应率为26%。只有17%的患者体内循环有IgG自身抗体。LAD-1被确定为透明层型的主要自身抗原。联合血清学检测显示高灵敏度(82%)，这表明当活检不可行或直接免疫荧光结果为阴性时，这种方法可以支持诊断[23]。

7 合并疾病

与健康人群相比，LABD更容易合并其他疾病：炎症性疾病如溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、阵发性睡眠性血红蛋白尿，实体肿瘤如膀胱、甲状腺和食道肿瘤、血液系统性疾病非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病，感染性疾病如乙型病毒性肝炎[24]，部分患者合并寻常型银屑病、斑秃等皮肤病[10]。

8 诊断及鉴别诊断

LABD的诊断依据临床表现、组织病理和免疫荧光检查确定。本病需与疱疹样皮炎、大疱性类天疱疮、黏膜类天疱疮、遗传性大疱性表皮松解症、大疱性红斑狼疮等多种疾病相鉴别。疱疹样皮炎为表皮下水疱，伴有剧烈瘙痒，患者多合并麦胶敏感，直接免疫荧光发现真皮乳头部IgA颗粒状沉积；大疱性类天疱疮多发于老年人，为厚壁紧张性大疱，直接免疫荧光显示基底膜带IgG、C3阳性沉积；遗传性大疱性表皮松解症出生后即可在摩擦部位出现水疱；大疱性红斑狼疮多有抗核抗体异常的血液学表现。

9 治疗

9.1 避免诱发因素在药物诱发的LABD立即停用可疑药物，21.7%的患者停用致病药物后皮疹自行消退[7]。

9.2 外用药物局部外用糖皮质激素可以作为轻症LABD患者的单一药物[25]，或在较严重疾病中作为辅助药物。也可以外用他克莫司软膏。

9.3 系统治疗

9.3.1 氨苯砜口服氨苯砜是治疗LABD的一线药物。以低剂量开始，然后根据临床情况的控制逐渐增加。氨苯砜的初始剂量为50 mg/d,根据病情逐渐增加至200 mg/d,大部分患者用药48～72 h起效，通常在最小剂量控制病情后1～2年停用[26]。儿童剂量为0.5～3 mg/kg·d。该药的不良反应包括溶血性贫血(特别是在G6PD缺乏症患者中)、白细胞减少、高铁血红蛋白血症和肝功异常。因此，建议在开始用氨苯砜治疗前测量G6PD水平。如果患者没有出现酶缺乏症，在治疗的第1个月每周进行血常规和肝功检查，然后在随后的6个月每月进行监测。建议长期治疗每6个月监测一次。中国人群中发现HLA-B*1301基因与氨苯砜超敏反应综合征有关，用药前注意检测该基因[27]。

9.3.2 磺胺类药物包括磺胺吡啶和磺胺甲氧基吡啶，如甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和唑西林。是氨苯砜的替代品，可以单独使用，也可以与氨苯砜联合使用，常用剂量为40～60 mg/kg·d，注意口服碳酸氢钠预防尿路结石[28]。

9.3.3 生物制剂对于多种药物治疗效果不佳的顽固病例，可以应用利妥昔单抗治疗，Kaya等[29]报道1例病情顽固的LABD患者，加用利妥昔单抗治疗后病情得到控制，治疗方案为每次1000 mg，共2次，治疗6周后皮疹消退，随访6个月皮疹无复发；Pinard等[30]报道2例顽固性LABD患者，在首次应用利妥昔单抗后皮疹缓解，重复输注后皮疹消退，治疗方案为首次1000 mg，间隔两周后再次应用1000 mg，严重的患者半年后输注1000 mg,此后间隔1年重复输注1000 mg。应用利妥昔单抗后需要预防感染等不良反应。Nadine等[31]报道1例难治性LABD患者，应用奥马珠单抗治疗3周后皮疹完全缓解，治疗方案为每4周300 mg,连用6个月无新发皮疹，停用1个月皮疹复发，再次应用奥马珠单抗治疗2个月后皮疹完全消失。作用机制可能为阻止IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的受体相互作用，阻止它们激活，从而抑制对嗜酸性粒细胞发育起作用的细胞因子，如IL-3、IL-5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的产生。因此，对外周血或病理组织中嗜酸性粒细胞增多的难治性LABD患者，可考虑应用奥马珠单抗。

9.3.4 其他药物有大环内酯类药物治疗成功的报道，如红霉素、用四环素联合烟酰胺[32]。病情严重者可以口服糖皮质激素、或糖皮质激素联合免疫抑制剂,如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素、环磷酰胺、甲氨蝶呤[8]、秋水仙碱等。上述药物治疗效果不明显，或者不能耐受上述药物不良反应者，可采用静脉注射免疫球蛋白和免疫吸附治疗。

10 预后

本病为慢性病，多数患者数年后病情可以缓解。大部分儿童患者3～6年治愈，也有部分患儿持续到青春期[10]。临床表现的严重程度与病程没有相关性。研究表明，TNF-2等位基因与较长的病程和不良愈后有关[10]。通常水疱不会留下疤痕；但常常会有色素的改变，如色素沉着和色素减退。少数儿童和成人有异常严重的黏膜疾病，可发展为瘢痕性结膜炎，甚至导致失明。也有部分患者在治愈后复发，复发时间为10个月[4]。