药物诱发的大疱性类天疱疮一例

王婷婷 任 虹 胡文龙 匡薇薇

连云港市第一人民医院，江苏连云港，222002

大疱性类天疱疮是一种获得性自身免疫性大疱性皮肤病，其具体病因尚未明确，但某些药物可诱发，称之为药物诱发的大疱性类天疱疮。1970年首次报道一例11岁男孩口服水杨酸左磺胺吡啶后出现大疱性类天疱疮[1]，至今已报道90余种药物可诱发该病[2]。本文对 1 例药物诱发大疱性类天疱疮病例进行分析，以提高对此类疾病诊断及治疗的认识。

临床资料患者，女，20岁。因“全身红斑水疱伴瘙痒1个月”就诊。1个月余前患者因“急性上呼吸道感染”口服“氨酚黄那敏颗粒”药物治疗，3天后患者上肢出现红斑，自觉瘙痒，于当地医院就诊考虑“湿疹”，予外用药物对症处理效果不佳，皮疹增多，期间因感冒未愈仍口服“氨酚黄那敏颗粒”药物治疗，服用该药7天后面部出现散在水疱，于当地就诊，考虑“水痘”，建议患者停用感冒药，予以抗病毒治疗，稍好转，后患者多次在当地医院诊断“带状疱疹”、“过敏性疾病”，予抗病毒治疗、抗过敏治疗，皮疹一直未痊愈，后水疱逐渐増多，胸背、上肢、腋下及双大腿内侧均岀现大小不等水疱，伴明显瘙痒。

皮肤科检查：上唇、颈部、胸背、腋下、外阴及双大腿内侧见红斑，其上多发黄豆至蚕豆大的水疱、大疱，疱壁紧张，部分水疱破溃，上附淡黄色痂，尼氏征(-)，部分区域呈虹膜样改变，口腔黏膜、舌部受累，可见散在糜烂、水疱(图1)。

图1 1a～1c：胸背、颈部、外阴及双大腿内侧见红斑，其上多发黄豆至蚕豆大水疱、大疱，疱壁紧张，部分水疱破溃，上附淡黄色痂，尼氏征(-)，部分区域可见虹膜样改变

辅助检查：血常规示白细胞11.36×109，中性粒细胞比率70.0%,余正常范围。C-反应蛋白：11.10 mg/L。抗链球菌溶血素“O”测定:82.70 IU/mL。总IE测定165.00 IU/mL。血凝常规：凝血酶原时间12.8秒，国际标准化比值1.16，D-D二聚体922 ng/mL，纤维蛋白(原)降解产物7.37 μg/mL；肝功能、肾功能、血糖、血脂、电解质、梅毒血清试验、抗HCV、抗HIV、两对半、降钙素原、免疫球蛋白及补体、自身免疫抗体谱、腹部超声、全胸正位片、心电图检查未见明显异常。血清BP230 85.62 U/mL (参考值0～9.00 U/mL)、BP180 57.45 U/mL (参考值0～9.00 U/mL)。组织病理：表皮下水疱，真皮浅层血管周围见多量中性粒细胞、淋巴细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润(图2)。直接免疫荧光：基底膜带可见C3线状沉积(图3)，IgG阴性,IgA阴性。盐裂试验：抗体沉积于盐裂皮肤的表皮侧(图4)。

图2 表皮下水疱，真皮浅层血管周围见多量中性粒细胞、淋巴细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润(HE，×100) 图3 免疫荧光检查示基底膜带可见C3线状沉积(×100) 图4 盐裂试验示C3抗体沉积于盐裂皮肤的表皮侧(×100)

诊断：药物诱发大疱性类天疱疮。

治疗：予甲泼尼龙60 mg/d静脉滴注；枸地氯雷他定8.8 mg/次，1次/d，口服；依沙吖啶洗剂，2次/d， 湿敷；重组人表皮生长因子凝胶，2次/d，外用；复方曲安奈德软膏，2次/d，外用。入院第二天给予抽疱处理，后无明显渗出和新发的水疱，可见水疱干涸结痂，5天后甲泼尼龙减至40 mg/d，未见复发，皮疹进一步好转，后激素渐减量，1个月后皮疹消退后停药。3个月后随访无复发。

讨论大疱性类天疱疮是一种表皮下水疱性皮肤病，好发于老年人，以紧张性大疱为特征。药物诱发大疱性类天疱疮是大疱性类天疱疮的一种特殊类型，其临床表现与经典的大疱性类天疱疮有一定区别，但组织学和免疫学特点基本一致，药物被确定在其发病过程中起着主要的作用，停用诱发药物后皮疹可缓解或恢复。

关于药物诱发大疱性类天疱疮的发病机制，目前还不明确，基因、环境因素、自身免疫状况等等都扮演了重要角色[3]。不同的药物可能通过不同的机制介导疾病的发生。一些含巯基的药物可以在没有抗体存在的情况下直接引起真表皮分离；而另一些药物则通过干扰免疫平衡，降低抑制T淋巴细胞的活性，间接导致大疱性类天疱疮抗体形成导致疾病的发生[4]。还有其他学说，例如交叉反应学说：某种药物的某些基团更容易和暴露的大疱性类天疱疮抗原相结合；分子模拟学说：某种酶或基因片段缺乏的人群在应用可疑用药后，会发生免疫失调或免疫重组，进而诱发大疱性类天疱疮；药物触发表位扩散理论：特定药物被免疫系统误认为是外源性抗原(药物本身具有抗原、半抗原的特性)，导致免疫系统级联反应。能诱发大疱性类天疱疮的药物种类有很多，包括：抗生素(包括β-内酰胺类、喹诺酮类、磺胺类)、利尿药、抗代谢药、非甾体类抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、光化学疗法、疫苗、生物制剂(如肿瘤坏死因子α拮抗剂、表皮生长因子受体抑制剂及程序性死亡受体1/程序性死亡配体1抑制剂等)等[5,6]。

对比经典大疱性类天疱疮，两者在临床表现方面有一定区别[4]。药物诱发的类天疱疮的发病年龄相对年轻，典型的临床表现为：持续使用药物治疗数天或数年后，患者皮肤表面在红斑或风团基础上出现大而紧张的水疱，并从四肢(包括手掌、脚掌)迅速蔓延至躯干，可出现多形红斑样皮损，伴随剧烈瘙痒，黏膜可受累，但一般为轻度。二者在组织病理和免疫学特征方面一般无法区别[6]。但也有学者认为，相比经典大疱性类天疱疮，药物诱发大疱性类天疱疮多见坏死的角质形成细胞、表皮内小水疱及血栓形成[4]。

本例患者为青年女性，停用可疑药物及抗炎抗过敏治疗后，皮疹迅速控制，消退明显，结合病史，考虑氨酚黄那敏颗粒诱发疾病产生，但该药为对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏及人工牛黄的复方制剂，由于是复方成分，难以明确具体致病药物。这样的复发制剂在临床上应用广泛，但如果诱发药物不良反应时，很难确定到底是哪种药物导致不良反应的发生，给临床的病因学诊断带来困难，从而对疾病的预防产生影响。本例患者在病程中多次被误诊为“湿疹”、“水痘”、“带状疱疹”、“过敏性疾病”，提示对于水疱且经久不愈、疗效不佳的年轻患者，应考虑药物诱发类天疱疮可能性。系统或外用糖皮质激素是治疗的一线药物，停用可疑药物是治疗过程中的一个主要部分，可减少激素应用剂量，提高患者的生活质量。该病预后良好，绝大多数患者治疗后数天至数周后皮疹消退，一般愈后不留瘢痕。但也有少数与经典的大疱性类天疱疮类似，呈慢性病程，其皮损更为严重，需引起临床重视[4,6]。