腘窝伴有CIC-DUX4易位的未分化圆细胞肉瘤1例

高云鹤，夏 阳，许传杰

(吉林大学第二医院 病理科，吉林 长春130041)

CIC重排肉瘤(CRS)是一组高度恶性的易位相关圆细胞肉瘤，是最常见的尤因样肉瘤家族中的肿瘤类型，约占68%[1]。分子检测显示大多数CIC重排病例为CIC-DUX4融合，少数CIC的伴侣基因为非DUX4基因(包括FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A)[2]。此肿瘤好发于儿童及年轻人，平均年龄32岁[3]，多数病例发生于躯干、四肢和头颈部的深层软组织，也可以发生于实质脏器，如泌尿生殖道和胃肠道、骨、肺、脑、心脏[4-6]。本文报道1例发生于腘窝的CIC-DUX4易位的未分化圆细胞肉瘤，并回顾相关文献，分析讨论CRS的临床病理特征、免疫表型、分子遗传学特征、治疗及预后。

1 临床资料

患者男性，43岁。发现左侧腘窝处肿物5个月，近期明显增大，如手拳大小，关节活动无异常，走路稍受限就诊。腘窝彩超显示：在左侧腘窝肌层后方见不均质的低回声光团，大小约8.6 cm×5.0 cm×3.2 cm，边界欠清，可探及少量血流信号。膝关节MRI示：左侧腘窝区见椭圆形肿块，边界尚清，信号欠均匀，大小约9.5 cm×5.2 cm×3.5 cm。矢状位T1W1示低信号肿块，矢状位T2W1示高信号肿块，水平位T2W1示高信号肿块，肿块内见囊性变及出血。患者既往体健，否认家族性遗传病史。

病理大体所见：不整形组织一块，大小为11.0 cm×6.5 cm×4.5 cm，其内见椭圆形肿物，大小约9.0 cm×4.7 cm×3.2 cm，边界尚清，切面实性，灰白、灰黄及灰褐色，质地细腻、鱼肉样，有出血、坏死及囊性变。镜下观察：肿瘤细胞围绕血管呈巢片状分布，伴广泛地图样坏死，局部区域伴有黏液样基质(图1)。肿瘤细胞小、轻-中度细胞异型，细胞界限不清，胞质中等、透明或淡染，核呈圆形和卵圆形、空泡状，染色质粗颗粒状，核仁明显，核分裂像易见。部分肿瘤细胞核偏位，呈横纹肌样细胞形态(图2)。免疫组织化学染色：Vimentin(图3)、WT1(图4)、INI-1、BRG-1阳性，CD99、Syn、TLE1部分阳性，NKX2.2、AE1/AE3、EMA、SMA、Desmin、S-100、SOX-10、FLI-1、Melan-A、HMB-45均为阴性，Ki-67阳性率约80%。利用Illumina高通量测序平台行基因检测，结果显示：CICexon20-DUX4exon1融合。

图1 低倍镜示肿瘤细胞围绕>血管分布，伴有广泛坏死(HE染色×40) 图2 肿瘤细胞高倍形态(HE染色×400) 图3 Vimentin阳性(免疫组化染色×200) 图4 WT-1阳性(免疫组化染色×200)

病理诊断：伴有CIC-DUX4易位的未分化圆细胞肉瘤。随访：现术后5个月，未经任何治疗，已发现肺部多处转移灶。

2 讨论

小圆细胞肉瘤是软组织肿瘤病理诊断中的难点之一。包括尤因肉瘤(Ewing sarcoma)和一组EWSR1重排阴性的小圆细胞未分化肉瘤，后者俗称尤因样肉瘤(Ewing-like sarcoma)。CIC重排肉瘤是尤因样肉瘤中最常见的一种类型，虽然组织学及免疫表型上与尤因肉瘤有部分交叉，但遗传学上CIC重 排 肉 瘤具有特异性的t(4；19)(q35；q13)或t(10；19)(q26；q13)易位，并产生CIC-DUX4 融合基因[5,7]。临床资料显示患者的年龄范围为3-80岁，多发生于儿童和青年人，男性多见。发病部位以四肢和躯干软组织多见。本病例发病年龄及部位与文献报道相比无特异性。镜下形态，肿瘤由宽窄不等的纤维组织分隔成结节状、分叶状或片状，常伴较多出血及地图状坏死。瘤细胞由圆形或卵圆形组成，细胞小至中等大小，核型不规则，核仁明显，核染色质粗或呈空泡状，核分裂像易见。极少见到Homer-Wright菊形团。有文献报道伴有横纹肌样形态的CRS罕见病例[8]。本病例部分区域细胞核偏位，胞浆嗜酸，呈横纹肌样形态。同时本病例局部显示有黏液样基质，据文献报道约30%的病例可出现程度不等的间质黏液样改变[4]。

免疫组织化学染色显示：大多数CRS病例CD99呈不同程度阳性，以斑块状阳性为主，少数病例显示为弥漫阳性。不表达NKX2.2，但常弥漫性表达WT-1(90%左右)[3-4]。本例病例CD99、WT-1及NKX2.2的表达与文献相同。WT-1阳性有助于将CRS和其他小圆细胞肉瘤区分开来。此外，CIC重排肉瘤与尤因肉瘤免疫表型上相似，可弥漫表达ERG、Fli1、CD56、AE1/AE3、Vimentin、Syn、TLE1等[9-10]。

分子遗传学上，大部分CIC重排肉瘤存在t(4；19)(q35；q13)或t(10；19)(q26；q13)形成CIC-DUX4融合基因，约5%的病例存在其他少见的融合基因，包括CIC-FOX04、CIC-NUTM1、CIC-LEUTX和CIC-NUTM2A[5，11]。本病例显示DNA测序结果为CICexon20-DUX4exon1融合，与大多数CIC重排肉瘤融合基因一致。

鉴别诊断：(1)骨外尤因肉瘤：肿瘤细胞核大小较一致，染色质细腻、小核仁，CD99、NKX2.2弥漫阳性，有EWSR1-ETS融合基因形成。(2)腺泡状横纹肌肉瘤：二者共同特点均为小蓝圆的肿瘤细胞，但腺泡状横纹肌肉瘤常排列成腺泡状，细胞核深染、核仁不明显，由不同分化阶段的横纹肌母细胞构成，肿瘤细胞表达Desmin和MyoD1，遗传学有Pax3-FOXOIA或Pax7-FOXOIA融合基因。(3)促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤：肿瘤细胞巢团之间有大量促纤维性间质，肿瘤细胞有多向性分化，Keratin、Vimentin、NSE、WT1阳性，Desmin呈特征性的核旁点状阳性，遗传学有EWSR1-WT1融合基因。(4)BCOR重排肉瘤：形态学上与CRS有一定交叉，由圆形、卵圆形及梭形细胞构成，细胞核呈泡状，但染色质细腻，核仁不明显。免疫组织化学染色几乎所有细胞CCNB3、BCOR阳性，遗传学显示BCOR-CCNB3融合基因[12]。

CIC重排肉瘤目前暂无FDA/NMPA批准的靶向CIC抗肿瘤药物。虽然有学者提出使用与尤因肉瘤相似的治疗方案，但是此肿瘤有更强的化疗抵抗，疗效较差，所以预后较尤因肉瘤差，5年生存率仅43%[4]。约16%的患者在诊断时即表现为远处器官或淋巴结转移，肺是最常见的远处转移部位[13]。本病例术后未采取进一步治疗，现术后5个月，发现肺多处肿瘤转移灶。

CIC-DUX4易位的未分化圆细胞肉瘤是高度侵袭性恶性肿瘤，发病罕见，目前仍以手术切除为主，对化疗及放疗不敏感，无特异的靶向药物。诊断主要依赖于病理形态学、免疫组化染色及分子遗传学检测。