染色体平衡易位携带者50例孕中期产前诊断结果分析

杨文霞,徐 盈,李 佳,杨 红

(空军军医大学第一附属医院妇产科，西安 710032；* 通讯作者,E-mail:yanghongfck@163.com)

染色体易位是最常见的人类染色体结构异常。染色体易位根据遗传物质是否丢失可分为平衡易位和非平衡易位。平衡易位指相互易位的两条或多条染色体，不产生遗传物质的丢失，一般不会引起遗传效应，即表型正常，但平衡易位携带者的配子与正常配子受精后，可产生不平衡易位的合子，造成子代发生自然流产、死胎和畸形儿等不良孕育史的几率较高[1]，因此，染色体平衡易位是产前诊断的重要指征之一。本文回顾性分析50例染色体平衡易位携带者的产前诊断结果与妊娠结局，探讨其遗传咨询与处理方式。

1 对象和方法

1.1 对象

2019年1月至2021年12月在本院产前诊断中心就诊的患者，且满足以下入选条件：①夫妻双方通过外周血染色体核型检测已经明确诊断其中一方为染色体平衡易位携带者；②自然受孕；③成功妊娠至18～26周。最终选定孕妇50例。

1.2 方法

1.2.1 羊水取材 孕妇签署知情同意书后，在B超引导下，严格无菌操作，经腹行羊膜腔穿刺。

1.2.2 染色体核型分析 收集羊水标本后进行常规羊水细胞培养、制片、G显带，应用北昂染色体自动分析系统进行图像采集,采集100个分裂相。采集后挑选长短适中、分散良好核型计数20个，至少分析5个核型，核型分析采用人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN2016)。

1.2.3 染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis, CMA)采用QIAamp DNA Blood Mini Kit试剂盒提取DNA；采用Affymetrix CyoScan 750k基因芯片进行CMA检测。得到检测原始数据后，参照DECIPHER、OMIM、DGV、UCSC、PubMed等数据库进行结果分析，判断发现的拷贝数变异(copy number variations, CNV)是否具有临床意义。

2 结果

除本次妊娠外，50对平衡易位携带者夫妇妊娠总次数为132次，发生早期流产、胎停总次数为115次，占妊娠总数的87.1%，有8次妊娠生育过异常胎儿(其中6次出生不久后即夭折，无染色体核型结果，2次诊断为染色体异常)，占妊娠总数的6.0%；有9次妊娠据携带者夫妻自述生育正常婴儿(3次未提供染色体核型分析报告)，占总妊娠次数的6.8%。本次妊娠产前诊断结果为：19例(38.0%)胎儿为平衡易位携带者，且CMA检测未发现异常；20例(40.0%)胎儿染色体完全正常；11例(22.0%)染色体部分缺失或部分重复,CMA检测发现异常。最终，37例染色体正常或平衡易位胎儿继续妊娠，另外2例染色体正常，超声异常，终止妊娠；9例不平衡易位胎儿终止妊娠；2例不平衡易位胎儿CMA结果提示可能良性，孕妇产前咨询后决定继续妊娠。50例染色体平衡易位携带者核型、孕产史、胎儿核型、妊娠结局见表1。

表1 50例染色体平衡易位携带者核型、孕产史、胎儿核型、妊娠结局

(续表1)

3 讨论

相互易位是指两条染色体断裂后所形成的断片互相交换，并在断裂点重接，形成两条新的衍生染色体。新生儿中发现相互易位者约占1‰～2‰，这些易位都保留了原有的基因总数，只改变易位节段在染色体上的相对位置，对基因作用和个体发育一般无严重影响，因此称为平衡易位。染色体平衡易位携带者由于没有遗传物质丢失，本身可无临床症状，但染色体相互易位时，生殖细胞在减数分裂过程中，可产生18种不同类型配子，这些配子分别与正常配子结合后，可形成18种类型的合子，其中仅1种为正常者，1种为平衡易位携带者；其他类型均为部分单体或部分三体，因为遗传物质的不平衡，最终结局只可能是流产、死产、新生儿死亡、生育畸形儿等。所以理论上非同源平衡易位携带者只有1/9的可能产生表型正常的后代[2-4]。本研究50例平衡易位携带者，发生不良孕产史132次，其中自然流产、胎停育115次；死胎2次，畸形儿6次。这提示不平衡易位的合子常不易发育成形，早孕期即可因发育停止而自然流产。因此，不建议早孕期过度保胎;而能维持到中孕期的胎儿，核型多为正常或平衡易位。此外，也有少数不平衡易位的胎儿可足月分娩且继续存活，但通常生长发育不佳。因此，产前诊断与遗传咨询有助于了解胎儿染色体情况，并可结合超声、临床资料综合指导妊娠结局。本研究中20例胎儿染色体完全正常；有19例胎儿核型与父母一方一致，为平衡易位携带者；11例染色体部分缺失或部分重复。

染色体不平衡易位会导致染色体遗传物质发生缺失或重复[5]，核型分析能检测出较大片段缺失或者重复的染色体不平衡易位(病例49，50),对于染色体上微小片段的重复与缺失(不足5 Mb)，其敏感性较低，经典的核型分析将可能漏诊。CMA分辨率较高(50～100 kb),能检测出微小的缺失或重复[6]。临床上对无创结果异常、超声提示异常、父母染色体异常，或有不良孕产史的孕妇加做CMA检测。本次研究中，40号病例，在16p13.11p12.3位置缺失2.92 Mb，该区域缺失的患者可能有小头畸形、发育迟缓、举止异常、癫痫等临床表现[7]。41号病例，在10q23.6位置缺失，该区域缺失的患者，有可能有发育迟缓、特殊面容等临床表现[8]。42号病例，在2q37.3位置缺失3.29 Mb，患者可能有轻度到中度的智力低下、身材矮小、指(趾)过短等临床表现[9]。43号病例，在22q11.21位置缺失2.96 Mb，患者多数伴有先天性心脏病、新生儿低钙血症、生长发育迟缓、免疫缺陷等临床表现,该病历胎儿心脏B超提示室间隔缺损[10,11]。45号病例，在10q26.13q26.3位置缺失8.5 Mb，该区域缺失的患者可能有智力低下、颅脑畸形、肌张力低、语言发育迟缓等临床表现,该病历超声提示侧脑室增宽[8]。44号在3p22.3p22.2出现3.98 Mb重复，48号在4q28.3出现1.0 Mb重复，但该区域重复的报道少，临床意义尚未明确。经过产前遗传咨询40，41，42，43，45号病例选择终止妊娠，44，48号病例选择继续妊娠。因此平衡易位携带者再次妊娠时除了进行染色体核型检测还要进一步行CMA技术检测来确定是否发生微缺失、微重复、非平衡易位。当然，CMA作为一种新兴技术也存在一定的局限：不能检测染色体平衡易位及倒位、不能检测单基因疾病、临床意义不明确CNV的检出会增加孕妇的焦虑，因此一定要做好孕妇的产前咨询，告知孕妇及家属可能情况并签署知情同意书[12]。

综上所述，平衡易位可增加子代患病的风险，但携带者仍有机会生育正常后代。为减少反复流产给患者及家属带来的身体和精神上的伤害，以及避免染色体异常新生儿出生，染色体平衡易位携带者应在孕期及时进行产前诊断，或采取辅助生殖技术，选择染色体正常的胚胎进行宫内移植，以降低染色体平衡易位携带者的生育风险。