HIF-1α、VEGF、CT征象与肺结节病理性质的相关性分析

王妨娥，郭 青，武庆杰，葛付超

（1.菏泽市第三人民医院呼吸科，山东 菏泽 274000；2.菏泽市立医院a 神经内科 b 呼吸与危重症医学科，山东菏泽 274000；3.菏泽医学专科学校，山东 菏泽 274000）

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤。2018 年全球癌症统计报告显示，全球肺癌的发病率和致死率均居所有癌症之首。近年来，随着我国医疗卫生事业的发展，新辅助化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗在临床上得到了广泛的应用，但肺癌的致死率仍居高不下。可见，肺癌的早期诊断和早期治疗十分重要。进行胸部CT 检查时对肺结节性质的判断主要是取决于肺结节病变的形态、内部结构、周围特征和增强扫描的特征（包括空洞、胸膜凹陷、强化程度等）[1]。组织病理学检查是肺结节性质诊断的“金标准”。有研究发现，HIF-1α、VEGF 在肺癌的发展和转移过程中起着重要的作用[2]。在本文中，笔者主要是分析肺结节患者HIF-1α、VEGF 的表达情况、肺结节的CT 征象表现与其肺结节病理性质之间的相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

将我院近年来（2020.4-2021.7 期间）收治的40例住院治疗并接受肺穿刺或手术的肺结节患者（病情经胸部CT 检查得到确诊）作为本次研究的对象。根据病理检查结果的不同将其分为恶性组及良性组。恶性组20 例患者中有男性11 例，女性9 例；其中年龄最大的77 岁，最小的35 岁，平均年龄（58.59±3.65）岁。良性组20 例患者中有男性12 例，女性8 例；其中年龄最大的79 岁，最小的39 岁，平均年龄（58.63±3.63）岁。两组患者的年龄等基本资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在检查开始前均知晓本次研究的实施方法，且均自愿参与本次研究。本次研究经我院医学伦理委员会批准。研究对象的纳入标准是：由经验丰富的医师查阅相关影像学资料后确诊为肺结节；肺结节的最大直径＞4mm 且≤30mm，同时存在肺门增大、纵隔淋巴结肿大、肺不张等影像学表现。其排除标准是：合并有严重的感染性疾病；存在肺内炎性CT 影像学表现；肺结节的最大直径≤4mm 或＞30mm。

1.2 方法

所有患者均需要进行HIF-1α、VEGF 检测、CT检查及免疫组化检查。进行CT 检查的方法是：进行常规的CT 扫描检查，扫描层厚设置为5mm，扫描后需经由两名经验丰富的医师阅片，并对图像征象进行分析。进行免疫组化检查的方法是：1）所用试剂：免疫组化试剂盒、抗体、磷酸盐缓冲液(PBS)。2）蛋白表达的评定：将细胞质或细胞核呈现黄色作为阳性细胞的判断标准，观察并记录阳性细胞率与显色强度，每张切片在400 倍镜中随机采集5 个视野，统计阳性细胞与癌细胞的比率作为阳性细胞率，按照阳性细胞率的高低进行评分（分值为0 ～4 分）。根据染色程度进行显色强度的评分。阳性细胞率评分的判定标准是：0 分( 阳性细胞率为0% ～5%)、1 分( 阳性细胞率为6% ～25%)、2 分( 阳性细胞率为26% ～50%)、3 分( 阳性细胞率为51% ～75%)、4 分( 阳性细胞率为76%～100%)。显色强度评分的判定标准是：0 分(染色程度与阴性组相同)、1 分( 颜色为淡黄色)、2 分( 颜色接近深褐色)、3 分( 颜色为深褐色)。免疫组化评分为阳性细胞率评分与显色强度评分的乘积。免疫组化评分在3 分以上为阳性病例。3）HIF-1α、VEGF蛋白表达相关性的评价：根据HIF-1α、VEGF 蛋白高表达和低表达的分类标准将表达评分为8 分及8 分以上判定为高表达，表达评分为3 ～7 分判定为低表达。

1.3 观察指标

对比两组患者HIF-1α、VEGF 的水平、CT 征象；分析两组患者HIF-1α、VEGF 的水平、CT 征象与其肺结节病理性质（肿瘤分期、大小、分化程度、转移情况）的相关性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 对比两组患者HIF-1α、VEGF 的水平

良性组患者HIF-1α、VEGF 的水平均明显高于恶性组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者HIF-1α、VEGF 水平的对比（± s）

表1 两组患者HIF-1α、VEGF 水平的对比（± s）

组别HIF-1α（ng/mL）VEGF（pg/mL）恶性组（n=20） 1.35±0.23512.26±13.26良性组（n=20） 1.95±0.11637.59±23.54 t 值10.52520.745 P 值0.0010.001

2.2 对比两组患者的CT 征象

分析两组患者的CT 征象可见，恶性组患者病灶边缘不规则、存在分叶现象、内部均匀征象的比例均明显高于良性组患者，良性组患者病灶边缘清楚、存在内部钙化及胸膜征的比例均明显高于恶性组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组患者CT 征象的对比[例(%)]

2.3 HIF-1α、VEGF、CT 征象与肺结节病理性质（肿瘤分期、大小、分化程度、转移情况）的相关性

进行Logistic 回归分析的结果显示，两组患者HIF-1α、VEGF 的水平、CT 征象与其肺结节的病理性质（肿瘤分期、大小、分化程度、转移情况）存在相关性。详见表3。

表3HIF-1α、VEGF、CT 征象与肺结节病理性质（肿瘤分期、大小、分化程度、转移情况）相关性的Logistic 回归分析

3 讨论

近年来，肺癌仍呈现出高发态势，且致死率一直居高不下。此病患者经治疗后的远期生存率相对较低[3]。恶性肺结节在早期并无明显的特征表现，故在实际临床病情诊断及治疗中，多数此病患者在就诊时都已经处于病情的中晚期，而在这一时期开始进行治疗的患者其远期生存率远不及在早期开始进行治疗的患者[4]。近年来，随着我国医疗技术的不断提高，低剂量高分辨率螺旋CT 检查逐渐广泛应用于临床，这在一定程度上提高了我国群众肺结节（其中最常见的是孤立性结节）的检出率[5]。该疾病具有肺门增大、肺内浸润影等影像学表现[6]。临床上常见的恶性肺结节病变其CT 征象多表现为毛刺征、空泡征等。根据恶性肺结节病变患者的CT 征象能够判定其肿瘤的临床分期及分化程度，同时也可判断其肿瘤是否发生转移。借助CT 影像能够直接对患者的肿瘤进行观察，从而可确定其肿瘤的大小，提高肿瘤的检出率[7]。虽然用影像学检查诊断肺结节具有较高的特异性及敏感性，但目前临床上单用此类检查对肺结节的良恶性进行诊断仍存在一定的局限性（诊断早期肺结节良恶性的效果欠佳）。有研究指出，早期肺部恶性病变患者在进行手术治疗后其远期生存率可高达90% 以上，而中晚期肺部恶性病变患者其术后远期生存率仅为5% 左右。可见，在肺部恶性病变患者发病早期检出其病情并及时采取相关治疗措施对挽救其生命具有重要的意义[8]。随着临床研究的不断深入，有学者发现部分生物学指标能够作为早期肺部恶性病变的诊断指标，其中包括了HIF-1α、VEGF 等[9]。HIF-1α是上个世纪末期在缺氧的细胞核提取物中发现的一种核转录因子，由HIF-1α 和HIF-1β 两个亚单位组成，其生物学活性主要由HIF-lα 亚基的表达和活性决定[10]。在正常的氧浓度环境下，细胞内的HIF-1α呈现不稳定现象，容易被氧依赖性泛素蛋白酶降解，半衰期较短。而在低氧的情况下，HIF-1α 的稳定性较高，其能够在转运至细胞核后形成二聚体，同时能够与缺氧反应元件结合，促进血管内皮生长因子等的表达[11]。有研究发现，在多种恶性肿瘤组织中均能够检出较高水平的HIF-1α。可见，HIF-1α 在恶性肿瘤的发生及发展中起着重要的作用[12]。此外，在细胞缺氧的状态下，HIF-1α 会调节下游基因VEGF，故可提高患者体内VEGF 的水平（VEGF 的合成量可增高至正常水平下的12 倍之多）[13-14]。VEGF 是调节和控制肿瘤组织滋养血管生长的关键因素，其在肿瘤发生及发展的过程中起着重要的作用。有研究指出，在恶性肿瘤患者发病的早期阶段对其进行VEGF 检测有助于医师判定其病情的类型及严重程度[15]。可见，HIF-1α、VEGF、CT 征象与肺结节的病理性质均具有较高的相关性，进行HIF-1α、VEGF 检测、CT 检查有助于确定患者的疾病类型，提高其病情的检出率。本研究的结果显示，良性组患者HIF-1α、VEGF 的水平均明显高于恶性组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。可见，监测HIF-1α、VEGF 水平的变化有助于对患者肿瘤的良恶性进行区分。分析两组患者的CT 征象可见，恶性组患者病灶边缘不规则、存在分叶现象、内部均匀征象的比例均明显高于良性组患者，良性组患者病灶边缘清楚、存在内部钙化及胸膜征的比例均明显高于恶性组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。进行Logistic 回归分析的结果显示，两组患者HIF-1α、VEGF 的水平、CT 征象与其肺结节的病理性质（肿瘤分期、大小、分化程度、转移情况）存在相关性。这表明，HIF-1α、VEGF 水平与CT 征象均与肺结节的病理性质有一定的关联，临床上可通过观察HIF-1α、VEGF 水平、CT 征象来对患者的肿瘤分期、良恶性质、大小及转移情况进行判定。

综上所述，HIF-1α、VEGF、CT 征象与肺结节病理性质均有一定的相关性，进行HIF-1α、VEGF检测、CT 检查有助于判定患者肿瘤的良恶性。此法值得在临床上推广应用。