术前不同途径新辅助化疗联合腹腔镜手术治疗直肠癌近远期效果临床研究

王德康，鲁信军，李 浩

(安康市中医医院，陕西 安康 725000)

直肠癌是一种乙状结肠和直肠交界部位至齿状线间发生癌变的消化系统恶性肿瘤。截止2020年结直肠癌发病率和病死率均已超过胃癌，成为发病率位居全部癌症第三位，病死率位于全部癌症病死率第二位的癌变类型[1]。与胃癌相似，早期直肠癌并无明显症状，多数患者再出现典型症状时已进入中晚期，导致治疗难度增大。自2009年开始，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐，若非存在相关禁忌证，已进入中晚期的(Ⅱ-Ⅲ期)直肠癌均可选择新辅助化疗与手术联合的方式进行治疗[2]。术前新辅助化疗有助于降低肿瘤负荷，扩大手术指征，改善手术条件，提高肿瘤病灶切除成功率[3]。目前，临床存在全身静脉和动脉介入两种化疗用药途径[4]。以往报道指出，相较于静脉给药，动脉介入式化疗安全性更优[5]，但尚缺少关于两种给药途径对机体肿瘤标志物和远期生存率影响的数据报道。为提高中晚期直肠癌手术治疗效果，延长患者生存期，提高其生存质量，本研究对动脉介入和静脉两种新辅助化疗途径的近期和远期疗效进行了比较，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月至2018年12月预在本院接受手术治疗的80例中晚期直肠癌患者为研究对象。病例纳入标准：经影像学检查和组织病理学检查确诊为直肠癌；临床分期Ⅱ-Ⅲ期；年龄≤65岁，卡氏功能状态评分(Karnofsky Performance Status，KPS)≥70分；未出现肺转移和肝转移；美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ-Ⅱ级；入组前未接受过相关放化疗；患者或家属知情同意。排除标准：合并凝血系统或免疫系统疾病；合并严重肝肾等脏器功能异常；有过敏史或为过敏体质；合并手术部位或全身性感染；合并其他部位恶性肿瘤；精神异常，无法配合治疗。选择随机硬币投掷法将纳入者分为静脉组(38例)和动脉组(42例)。静脉组男22例，女16例；年龄42～63岁，平均(53.71±5.10)岁；临床分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期19例；分化程度：高分化13例，中分化16例，低分化9例；癌变类型：腺癌33例，印戒细胞癌5例；病灶部位：高位18例，低位20例。动脉组男25例，女17例；年龄41～64岁，平均(54.63±5.07)岁；临床分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期24例；分化程度：高分化13例，中分化19例，低分化10例；癌变类型：腺癌37例，印戒细胞癌5例；病灶部位：高位22例，低位20例。两组上述资料间比较差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 术前化疗：对照组第1天静脉滴注50 mg奥沙利铂(国药准字H20031048)，第1天和第2天滴注100 mg氟脱氧鸟苷(国药准字H12020959)及丝裂霉素(10 mg，国药准字J20100139)进行化疗。动脉组行Seldinger股动脉穿刺，穿刺插管成功后，数字减影血管造影技术指导下，分别向肿瘤病灶的主要滋养动脉(高位直肠癌为直肠上动脉，低位加选双侧髂内动脉)和肝动脉中灌注奥沙利铂(50 mg)、氟脱氧鸟苷(100 mg)和丝裂霉素(10 mg)，所有药物均用无菌生理盐水稀释至100 ml，在20～30 min完成注射，完成药物注射后选用超液化碘油做栓塞剂封堵血管。化疗4周一疗程，两组均持续化疗3个疗程后进行手术治疗。

1.2.2 手术治疗：纳入者均接受腹腔镜下直肠癌根治术，常规备皮消毒，气管插管全麻，取截石位。选择脐环上缘为手术切口，做2～3 cm的切口，建立气腹，置入腹腔镜；随后以麦氏点为入口，超声刀打开结肠左侧腹膜，从根部对后肠系膜下动静脉进行解剖分离，并对直肠系部位切除肿瘤病灶(与肛门间距≤8.0 cm者，以距离病灶远端3.0 cm处为切缘，否则选择距离病灶远端5.0 cm处为切缘)，500 ml无菌水对切缘部位肠腔进行清洁，切断肠腔，取出肿瘤病灶，清扫周围淋巴结；之后于腹腔镜指引下向肛门置入吻合器，行结肠-原肛管/直肠吻合，搁置引流管。术后均接受相同方案持续化疗4～6个周期。

1.3 观察指标 ①统计两组手术时间、术中出血量、术后首次肛门排气时间。②分别留取两组治疗前、术前和治疗后(治疗结束1周)时的静脉血样，离心分离，酶联免疫法测定其血清癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)、糖类抗原242(Carbohydrate antigen 242，CA242)和CA19-9。③手术满意度评价：理想，病灶切除干净，肉眼观察基本无残留；基本切除，90%以上病灶被切除，残余病灶直径不足1.0 cm；大部分切除，病灶切除率75%～90%，残余直径1.0～2.0 cm；不满意，病灶切除率不足75%，残余直径>2.0 cm[6]。④术后均完成随访调查，第1、2年均每间隔3个月定期入院门诊复查；第3年通过电话或微信语音随访。随访以术后化疗结束作为观察起点，以2021年12月31日为终点，记录两组无瘤生存时间和总生存时间，其中无瘤生存时间以临床检查无局部复发或远处转移作为终点时间，总生存时间以因肿瘤复发或转移所致死亡或失访为终点事件。

2 结 果

2.1 两组患者基本手术情况比较 见表1。两组手术时间、术中出血量、淋巴清扫数目和术后首次排气时间比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。

表1 两组患者基本手术情况比较

2.2 两组患者手术切除情况比较 见表2。动脉组肿瘤病灶切除总体效果明显优于静脉组(P<0.05)，尤其动脉组病灶理想切除率显著高于静脉组(χ2=4.825，P<0.05)。

表2 两组患者手术切除情况比较[例(%)]

2.3 两组患者肿瘤标志物表达水平变化比较 见表3。组内比较：与治疗前相比，两组术前的血清CEA、CA242、CA19-9水平均显著下降，且治疗后显著低于术前(均P<0.05)。组间比较：治疗前，两组血清CEA、CA242、CA19-9水平间比较差异无统计学意义(均P>0.05)，但动脉组术前和治疗后的血清CEA、CA242、CA19-9水平显著低于静脉组(均P<0.05)。

表3 两组患者肿瘤标志物表达水平变化比较

2.4 两组患者远期随访结果比较 两组患者均完成术后随访，动脉组随访3年的无瘤生存率为88.10%(37/42)，总生存率为78.57%(33/42)；静脉组无瘤生存率为71.05%(11/38)，总生存率65.79%(25/38)，两组间比较差异无统计学意义(χ2=3.622、1.635，均P>0.05)；但Kaplan-Meier 法分析显示，动脉组随访3年的无瘤生存期和总生存期明显长于静脉组(Log Rank χ2=4.086、3.876，均P<0.05)。

3 讨 论

直肠癌是直肠部位细胞中基因表达异常所致恶性肿瘤[7]，临床以手术联合放化疗方式进行中晚期直肠癌治疗。近年来，随着微创技术更新和快速康复理念的普及，腹腔镜手术已成为手术外科发展的主要趋势[8]。与传统开腹式直肠癌根治术相比，腹腔镜手术治疗不仅创伤小，对胃肠和肛肠功能影响小，且肿瘤切除疗效确切，显著降低术后并发症，提高患者远期生存率[9-10]。术前实施新辅助化疗成为近年肿瘤外科研究热点。相对于术后化疗，术前对直肠癌患者实施新辅助化疗可缩小肿瘤病灶，减小病灶向肠壁的浸润，减轻肿瘤与周围组织的粘连，有助于病灶的R0级切除[11]；同时还可减小癌变部位微血管密度，降低淋巴结的受侵率，提高术中淋巴结清扫效率，降低肿瘤转移风险[12-13]。

目前，对于新辅助化疗存在全身静脉滴注和动脉灌注两种药模式。以往相关报道数据分析显示，在新辅助化疗中，相较于全身静脉滴注用药，介入式动脉灌注用药能有效减轻化疗性毒副反应，提高恶性肿瘤的手术切除效果[14-15]。本研究经过观察显示，两组手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数目和术后首次排气时间差异无统计学意义，与以往宫颈癌中的报道结果相似[4]。分析原因，影响手术时间等操作情况的因素主要分为主观因素和客观因素两方面，客观因素包括病灶的具体位置、病理分期等，而两组基线资料显示，病灶位置、分期等情况差异无统计学意义，排除了客观因素对手术操作的影响；操作者基本职业素养是重要主观因素，本研究中纳入有关手术均由同一组外科医师完成，操作者具备扎实的消化系统解剖学知识和丰富的临床实践经验，消除了人员的主观因素影响。CEA、CA242、CA19-9均是临床研究较多而透彻的肿瘤标志物，其异常表达水平与肿瘤恶性病变程度密切相关，在肿瘤诊断、临床效果预测和评价中具有重要价值[16-17]。本研究观察显示，动脉组病灶切除效果明显优于静脉组，尤其病灶的理想切除率明显高于静脉组，术前和治疗后血清CEA、CA242、CA19-9水平明显低于静脉组，术后3年无瘤生存时间和总生存时间明显长于静脉组(均P<0.05)。表明，术前经过动脉灌注方式进行新辅助化疗，有助于提高腹腔镜手术治疗直肠癌的近、远期效果。分析原因，动脉组选择肿瘤病灶的主要滋养动脉血管作为药物灌注途径，可将肿瘤病灶周围药物浓度提高至全身静脉用药的9～68倍[18]；同时，通过动脉给药会出现“首过效应”，减少化疗药物在全身循环中与血浆蛋白的结合，避免了药物经过肝肾组织时被破坏或排泄，从而提高药物利用率[19]，增强了其杀死肿瘤细胞、减轻肿瘤病灶与周围组织粘连作用，降低了肿瘤细胞的代谢和对肿瘤标志物的表达，提高了肿瘤病灶切除的满意度。此外，动脉灌注后行超液化碘油封堵灌注血管，一定程度上延长药物在局部的作用时间，增强药物药效，且封堵血管可阻断肿瘤病灶的血供，促使肿瘤细胞的缺血缺氧性凋亡，增强化疗效果[20]。

综上所述，与全身静脉式辅助化疗相比，直肠癌腹腔镜手术治疗前给予动脉介入式新辅助化疗能有效抑制相关肿瘤标志物表达，提高病灶手术切除效率，延长术后复发转移时间和生存时间。