严氏温阳化瘀利水方治疗慢性心力衰竭临床研究

王 婷，俞瑞群，吴凤珠，张家美

(上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082)

慢性心力衰竭是由于心肌功能或者结构异常导致心脏收缩或舒张功能异常的疾病，高血压、冠心病、房颤或严重肺部疾病等均为本病的诱发因素[1]。单纯采用西药治疗，仅可延缓患者疾病进展，无法从根本解决问题[2-3]。中医治疗慢性心力衰竭多从心肺、心肾、心脾论治，治以温阳利水、温中散寒之法，并根据患者病症灵活调整[4]。中医药在整体辨证思维指导下，可改善心衰症状，且对机体的不良反应较少。严氏温阳化瘀利水方是全国名中医严世芸教授经验方，由真武汤、五苓散和补阳还五汤为基础化裁而成，临床将其用于治疗慢性心力衰竭疗效较好[5-7]。本研究观察严氏温阳化瘀利水方联合西医常规疗法治疗心力衰竭的临床疗效及对患者血清miR-133a、人转化生长因子β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平的影响，探索严氏温阳化瘀利水方治疗心力衰竭的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年3月就诊于上海中医药大学附属上海市中西医结合医院的慢性心力衰竭患者100例作为研究对象，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组50例，治疗组脱落2例，对照组脱落3例，最终治疗组纳入48例，对照组纳入47例。观察组男25例，女23例；平均年龄(59.48±5.57)岁；心功能分级：Ⅱ级21例，Ⅲ级26例，Ⅳ级1例；合并症：冠心病40例，房颤13例，高血压36例，糖尿病18例。对照组男18例，女29例；平均年龄(61.23±5.07)岁；心功能分级：Ⅱ级17例，Ⅲ级29例，Ⅳ级1例；合并症：冠心病37例，房颤9例，高血压36例，糖尿病14例。本研究经上海中医药大学附属上海市中西医结合医院医学伦理委员会通过(批准文号：2019-029-1)。所有患者均知情同意，并签署知情同意书。病例纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[8]中慢性心力衰竭诊断标准；符合《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[9]中阳气亏虚血瘀兼水饮证辨证标准；年龄18～85岁。排除标准：肾、肝等重要脏器功能异常导致心力衰竭者；精神异常者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：予患者抗心衰治疗：①血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：缬沙坦片起始剂量为40 mg，口服，1次/d，根据患者耐受程度及血压情况逐渐滴定至目标剂量160 mg，2次/d。将血压控制在130/80 mmHg左右。②β受体阻滞剂：比索洛尔起始剂量为1.25 mg，口服，1次/d，根据患者耐受情况逐渐加至目标剂量10 mg，1次/d。将静息心率控制在60次/min左右。③醛固酮受体拮抗剂：螺内酯，初始剂量为10～20 mg，口服，1次/d，观察2周后逐渐增加至目标剂量20～40 mg，1次/d。④利尿剂：呋塞米片，20 mg，口服，1次/d，酌情应用。连续治疗4周。

1.2.2 治疗组：在对照组基础上联合严氏温阳化瘀利水方治疗。温阳化瘀利水方组方：附子、桂枝、猪苓、茯苓各12 g，黄芪30 g，车前子18 g，三七粉6 g，川芎、补骨脂各10 g，白术、白芍各15 g，仙灵脾20 g，鹿角片9 g。由上海市中西医结合医院药物制剂室委托上海雷允上药业有限公司制备成统一规格包装的真空密闭中药汤剂，100 ml/袋，每剂2袋，100 ml/次，2次/d，14 d为1个疗程，服用2个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 射血分数：治疗前后利用荷兰飞利浦HD11心脏彩超机对患者进行心脏多普勒超声检查，并计算射血分数。

1.3.2 实验室指标：采用酶联免疫分析检测患者治疗前后血清B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、TGF-β1水平。采集患者静脉血2 ml，肝素抗凝，3000 r/min离心10 min，-80 ℃保存。采用BNP、TGF-β1酶联免疫分析试剂盒检测患者血清BNP、TGF-β1水平。试剂盒购自信裕生物科技有限公司，检测步骤按照试剂盒说明书进行。采用实时荧光定量PCR检测血浆miR-133a水平。在患者治疗前后采集静脉血3 ml，采用TRIzol法提取血清总RNA，将总RNA中DNA消除后使用逆转录试剂盒合成cDNA，然后使用SYBR Green PCR试剂盒进行Real-time PCR扩增，采用ABI Prism 7300 SDS Software软件分析血清miR-133a相对表达量。

1.3.3 心功能分级[10]：Ⅰ级为日常活动无呼吸困难、乏力等心力衰竭症状；Ⅱ级为日常活动可出现呼吸困难、乏力等心力衰竭症状；Ⅲ级为低于日常活动即可出现呼吸困难、乏力等心力衰竭症状；Ⅳ级为休息时可出现呼吸困难、乏力等心力衰竭症状。

1.3.4 中医证候积分疗效[11]：显效为证候积分减少≥70%；有效为治疗后中医证候积分减少≥30%且<70%；无效为中医证候积分减少<30%；加重为中医证候积分未减少甚至升高。

1.3.5 明尼苏达心力衰竭生活质量调查表评分[12]：评估踝、腿部浮肿等21个条目，分数为0～5分，总分105分，得分越高，表明患者生活质量越低。

1.3.6 安全性：治疗结束后随访1年，比较两组患者病死率与再入院率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件统计分析数据。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用卡方检验，等级资料比较采用非参数检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后BNP、miR-133a、TGF-β1水平比较 治疗前，两组BNP、miR-133a、TGF-β1水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，治疗组BNP、miR-133a、TGF-β1水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后BNP、miR-133a、TGF-β1水平比较

2.2 两组治疗前后射血分数比较 治疗前，两组患者射血分数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组患者射血分数高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后射血分数比较(%)

2.3 两组治疗前后生活质量评分比较 治疗前，两组生活质量评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组生活质量评分低于治疗前，且治疗组低于对照组(均P<0.01)。见表3。

表3 两组治疗前后生活质量评分比较(分)

2.4 两组心功能疗效及中医证候积分疗效比较 治疗组患者心功能显效率高于对照组(P<0.05)；治疗组患者中医证候积分显效率高于对照组(P<0.05)，见表4、5。

表4 两组心功能疗效比较[例(%)]

表5 两组中医证候积分疗效比较[例(%)]

2.5 两组病死率与再入院率比较 随访1年，对照组病死率为4.3%(2/47)，治疗组病死率为4.2%(2/48)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组患者再入院率为20.8%(10/48)，稍低于对照组的34.0%(16/47)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 两组治疗前后肝肾功能比较 治疗前、后，两组患者AST、ALT、Cr水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组治疗前后肝肾功能比较

3 讨 论

BNP是临床诊断心衰的重要标志物之一。一项对5625例未在医院死亡的心力衰竭患者的调查研究发现，BNP可独立预测死亡，对于评估心衰患者预后具有一定作用[13]。射血分数指每搏输出血量占心室舒张末期总容积的百分比，是临床判断心力衰竭类型及评估心力衰竭病情严重程度的重要指标之一[14]。本研究结果显示，治疗后，治疗组BNP低于对照组，射血分数高于对照组，治疗组心功能分级疗效以及中医证候疗效均优于对照组。表明与单纯西医常规治疗比较，严氏温阳化瘀利水方联合西医常规治疗可提高心力衰竭的治疗效果。

TGF-β1是一种促纤维化细胞因子，可刺激成纤维细胞的扩散，刺激胶原的合成，增加基质金属蛋白表达和微血管的肥大，在心肌重构中起重要作用[15]。临床研究发现，心力衰竭患者血清TGF-β1水平明显高于对照组，且心力衰竭程度越严重，血清TGF-β1表达水平越高[16]。微小RNA(miRNA)是一类内源性单链非编码RNA[17]。miR-133a在心肌组织中高表达并参与心室重构。大量研究显示，miR-133a可抑制心脏纤维化[18]。Target Scan数据库显示，TGF-β1 mRNA序列存在miR-133a的结合位点。Shyam等[19]研究发现，心梗模型中心肌组织miR-133a下调可能降低了对下游TGF-β1的抑制作用，进而导致胶原过度增生。研究发现，心梗大鼠心肌组织过表达的miR-133a可以通过下调TGF-β1水平抑制心肌纤维化，改善心功能[20]。近年来，miR-133a被逐渐应用于心力衰竭的诊断与评估。有研究发现，miR-133a在老年心力衰竭患者血清中表达量是健康者的4.6倍，其不受年龄、体重指数、肾功能、白蛋白或血红蛋白水平的影响[21]。徐振宇等[22]研究发现，慢性心衰患者循环中miR-133a的表达量与心功能分级呈正相关，与LVEF呈负相关，提示可通过观察miR-133a的表达量判断患者心室重构的情况。李林等[23]研究显示，真武汤可下调慢性心衰大鼠心肌细胞中TGF-β1表达改善心室重塑和抑制心肌纤维化。以上研究提示，温阳活血益气法对心衰动物模型心肌组织中miR-133a、TGF-β1具有调节作用。本研究结果显示，治疗后，治疗组血清miR-133a、TGF-β1水平明显低于对照组。故严氏温阳化瘀利水方治疗心力衰竭的机制可能是调节TGF-β1抑制心肌纤维化及心室重构，改善心功能，进而降低血清miR-133a水平。

综上所述，严氏温阳化瘀利水法联合西医常规治疗心力衰竭效果较好，可降低血清TGF-β1水平，抑制心肌纤维化及心室重构，改善心功能，进而降低血清miR-133a水平。