不同水平血嗜酸性粒细胞的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者临床特征及预后比较

魏东晖 李津娜 周宁 王乐 张静 曹洁

天津医科大学总医院呼吸与危重症医学科（天津 300000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是临床常见病、多发病。急性加重是慢阻肺患者病程中的常见事件，也是患者健康状况及预后的重要影响因素［1-2］。近年来关于嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）在COPD 中的作用备受关注［3-4］，COPD 患者病情稳定和恶化期间气道、组织和血液中都发现了嗜酸性粒细胞［4-5］。血EOS 是易于测量且可以反复监测对比的化验指标，对于指导不同类型的AECOPD 患者的治疗以及预测疾病的发生和预后具有临床意义［2，5，6-7］。COPD 患者循环血嗜酸性粒细胞升高，与疾病急性加重期和稳定期患者对糖皮质激素的治疗反应有关，进一步说明了血EOS 在评价慢阻肺急性加重风险和吸入性激素的获益等方面具有重要的参考价值［2，8-10］。但由于国内外患者存在地域、人种等差异，对评估嗜酸性粒细胞表型COPD 患者的EOS绝对值水平尚未明确。本研究采用前瞻性的研究方法分析不同水平血嗜酸性粒细胞的AECOPD 患者的临床特点及预后，更好地了解EOS 在COPD 急性加重期中的作用，进而指导ICS 治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 入选标准 纳入2020年1-12月在天津医科大学总医院呼吸与危重症学科住院的124 例COPD患者，均符合2020 慢阻肺全球倡议中COPD 诊断标准［12］。其中男80 例，女44 例，年龄42 ～87 岁，平均（71±9）岁。所有患者均同意加入。

1.1.2 排除标准 （1）患其他需干预的呼吸系统疾病；（2）变应性疾病等引起血嗜酸性粒细胞增多的患者；（3）入院前48 h 内口服或静脉使用糖皮质激素者；（4）有严重的智力或认知障碍的患者。

1.2 方法

1.2.1 基线资料、实验室指标的收集及用药情况收集一般人口学特征、相关病史、CAT 分值及mMRC 分值，计算△CAT 值及实验室化验指标、肺功能数据等；记录住院期间机械通气使用率以及住院天数、糖皮质激素使用情况。本研究已获得天津医科大学总医院伦理委员会批准（批准编号：IRB2022-WZ-079）。

1.2.2 研究分组与随访 按入院24 h 内血嗜酸粒细胞绝对值计数为基线水平分为3 组，组Ⅰ低EOS（EOS# ＜100 细胞/μL）（52 例），组Ⅱ中EOS（100 细胞/μL ≤EOS# ≤300 细胞/μL）（51 例），组Ⅲ高EOS（EOS#＞300细胞/μL）（21例），分别占总体的41.94%、41.12%、16.94%。自患者出院起3个月内，随访记录患者是否有中重度急性加重及其频率，探索时间与急性加重关系。

1.3 统计学方法 采用IBM SPSS 20统计分析软件。计量资料符合正态分布以（）表示，不符合正态分布以M（P25，P75）表示，采用单因素方差分析、Kruskal-Wallis 检验对连续变量进行比较，两两比较采用t检验；计数资料采用频数及百分比表示，率的比较采用R×C Pearson′s χ2检验。采用Spearman相关性分析确定rho 值。使用Kaplan-Meier 生存曲线绘制随访期间再发重度急性加重时间与嗜酸性粒细胞水平的相关函数。

2 结果

2.1 三组患者一般临床特征比较 三组患者性别、年龄、吸烟状况等一般特征差异无统计学意义。本研究中有59 例患者长期规律使用ICS 药物，占总体47.6%，与未规律使用ICS 患者（52.4%）相比，入院时EOS#差异无统计学意义（P＞0.05），故患者是否长期规律使用ICS 不影响急性加重期的血嗜酸性粒细胞绝对值水平。组Ⅲ较其余两组病程最短（P＜0.01）；组Ⅰ住院期间肺功能恶化更明显（P＜0.05）。见表1。

表1 三组患者一般临床资料Tab.1 Clinical data of patients in three groups ±s

表1 三组患者一般临床资料Tab.1 Clinical data of patients in three groups ±s

注：a与组Ⅰ比较差异有统计学意义，b与组Ⅱ比较差异有统计学意义

临床特征男/女（例）年龄（岁）BMI（kg/m2）吸烟指数［M（P25，P75），支/年］COPD 病程［M（P25，P75），年］咳嗽［例（%）］呼吸困难［例（%）］咳痰［例（%）］入院CAT（分）mMRC（例）（0-1）（≥2）GOLD 肺功能分级［例（%）］（Ⅰ-Ⅱ）（Ⅲ-Ⅳ）组Ⅰ（n = 52）29/23 82.73 ± 4.88 24.09 ± 1.84 800（600，1200）20（9，30）49（94.2）42（80.8）40（76.9）25.80 ± 5.68 4 48 10（19.2）42（80.8）组Ⅱ（n = 51）37/14 65.86 ± 3.06 24.35 ± 2.88 800（550，1140）9（3，30）41（80.4）37（72.5）34（66.7）24.40 ± 7.80 7 44 16（31.4）35（68.6）a组Ⅲ（n = 21）13/8 69.79 ± 2.35 24.01 ± 1.79 1000（400，1200）3（2，4）ab 17（81.0）17（81.0）14（66.7）19.50 ± 2.89 3 18 10（47.6）11（52.4）ab χ2/F 值3.171 1.169 0.236 0.152 13.586 4.777 1.176 1.542 1.415 1.162 6.081 P 值0.205 0.314 0.081 0.927＜0.001*0.092 0.556 0.463 0.258 0.559 0.048

2.2 三组患者化验检查结果、药物治疗、病情严重程度比较 组Ⅰ入住ICU 的患者人数多，中性粒细胞百分比偏高，淋巴细胞百分比、血小板计数偏低（P＜0.01）。组Ⅲ住院天数、激素治疗时间最长（P＜0.05）。Rho 值显示AECOPD 患者EOS#与各个指标的相关性，见表2。

表2 三组患者化验检查结果、药物治疗比较Tab.2 Comparison of laboratory indicators and drugs among the three groups of patients M（P25，P75）

2.3 三组患者在院期间末次复查血EOS#比较 综合治疗后组Ⅰ患者EOS#有上升趋势、组Ⅱ无显著差异、组Ⅲ下降，各组组内EOS#变化见图1。

图1 患者治疗前后EOS 计数变化情况Fig.1 Changes of EOS level in patients before and after treatment

2.4 中、高组患者中，使用激素与未使用者临床资料比较 EOS#≥100 细胞/μL（组Ⅱ和组Ⅲ）72 例患者，使用激素患者（GCS 组，56 例）与未使用者（N-GCS 组，16 例）临床资料比较。GCS 组CAT 得分、△CAT 值、出院后激素使用率显著高于N-GCS组（P＜0.01）；N-GCS 组90 d 内急性加重的人数较GCS 组高（P＜0.05），见表3。

表3 中、高组使用激素与未使用者临床资料比较Tab.3 Comparison of clinical data of GCS usersand non-users in the middle and high groups M（P25，P75）

2.5 三组患者的Kaplan-Maier 曲线 图2 显示累计稳定期函数组Ⅲ76.19%，组Ⅱ86.27%，组Ⅰ80.77%，组Ⅲ急性90 d 内急性加重发作风险较高，差异无统计学意义（P= 0.567）；图3 是98 例使用激素患者再发重度急性加重时间与基线EOS#的相关性，组Ⅲ89.43%，组Ⅱ83.76%，组Ⅰ80.39%，组Ⅰ急性加重风险最高，组Ⅲ患者激素治疗后病情趋于稳定（P= 0.432）。

图2 Kaplan-Maier 曲线（n = 124）Fig.2 Kaplan-Meier curve（n = 124）

图3 使用激素者Kaplan-Maier 曲线（n = 98）Fig.3 Kaplan-Meier curves of GCS users（n = 98）

3 讨论

目前有研究表明慢阻肺存在不同临床表型［15］，为了探究在慢阻肺急性加重患者中影响血嗜酸性粒细胞水平的因素及其在临床治疗转归中的意义，本研究以GOLD（Global Initiative for Obstructive Lung Disease）指 南［12］推荐考虑ICS 使用因素将AECOPD 患者分为三组，以EOS 绝对值计数水平100/μL 及300/μL 作为切值，进一步了解不同组别患者的病情严重程度、治疗过程，尤其是对糖皮质激素的治疗反应和预后情况。在此研究中已剔除合并有支气管哮喘、肺肿瘤及过敏性疾病的患者，同时排除入院48 h 内使用全身激素治疗的患者，且研究中患者既往是否使用ICS 对急性加重期EOS 水平无显著影响。本研究中不同血EOS 水平的AECOPD 患者在性别、年龄等人口学特征上未见差异。与国内外大样本研究相类似［16-19］，低EOS组对比中、高EOS 组临床资料时发现，患者Neu%、CRP、入住ICU 及咳痰患者比例较高，且分泌物中培养出致病性病原微生物阳性率更高，血气分析表现为氧分压低、二氧化碳分压高，GOLD 肺功能分级更重。说明低EOS 组在临床特征方面可能表现为中性粒细胞介导的炎症反应为主，低嗜酸性粒细胞计数的AECOPD 患者入院时病情相对更严重，并发有肺源性心脏病、呼吸衰竭的人数更多［20-22］。另一方面有数据证实在一些稳定和急性加重的COPD 患者中发现血嗜酸性炎症增加［4］，结合临床特征发现高水平EOS 患者的喘息症状更明显以及呼吸困难评分更严重［8，23］，这与本研究临床症状及指标提示的结果相符，即动脉血气指标中血氧饱和度及氧分压更低。

三组患者住院期间经综合治疗后，病情均有明显改善且治疗前后EOS 计数组内差别有统计学意义，表明EOS#与AECOPD 患者病情严重程度相关并在一定程度上预测病情演变过程。嗜酸性粒细胞增加的COPD 患者作为特定临床表型患者的一个亚组，他们对糖皮质激素有更好的反应，延缓肺功能下降，进一步使得AECOPD 治疗获益［24-25］。本研究结果发现高EOS 组患COPD 病程短，激素治疗时间最长相较其余两组有显著差异，CAT 评分明显好转，表明高水平血EOS 的患者对激素的治疗反应好。GCS 组的CAT 得分、△CAT 值及激素使用率均显著高于N-GSC 组，症状改善显著，N-GCS 组90 天内急性加重的比例高，证实了EOS 水平能指导糖皮质激素的使用，这与糖皮质激素类药物可改善嗜酸性气道炎症结果相符，嗜酸性粒细胞表型的AECOPD 患者对激素治疗反应性更好［9-11］。

慢阻肺的反复发作增加疾病负担和死亡率。有学者认为嗜酸性粒细胞的升高是导致慢阻肺患者反复急性发作的因素［11］，本研究随访90 d 结果显示高EOS 组的AECOPD 患者相比于低、中EOS组发生急性加重风险可能更高。但长期使用ICS治疗的个体中，高EOS 组发生急性加重频次明显减少，而低EOS 患者对ICS 反应在减少急性加重方面无显著获益，证实血嗜酸性粒细胞可协助AECOPD 患者的病情评估，从而为个体化治疗、减少不良反应提供依据。

本研究仍存在以下局限性，一没有论证比较其他药物如抗生素对病情的治疗意义；二随访时间较短，缺乏随访时间内嗜酸性粒细胞绝对值的变化对患者再发急性加重的直接依据。

综上，血嗜酸性粒细胞作为一项易于获得的实验室化验指标，对评价慢阻肺急性加重期患者的病情严重程度、指导临床治疗及评估预后有重要的参考价值。