磺达肝癸钠与依诺肝素钠预防肺血栓栓塞症对比研究

2022-10-19李雪梅聂晓红向莉莉张美凤

实用医学杂志 2022年17期

李雪梅聂晓红向莉莉张美凤

成都医学院第二附属医院呼吸与危重症医学科（成都 610051）

肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是指来自右心或静脉系统的血栓阻塞肺动脉及其分支，阻断肺动脉内的血流供应，出现以肺循环和呼吸功能障碍为主要的病理生理和临床症状的疾病［1］。呼吸系统疾病住院的主要以老年人为主，老年人的身体机能低下、合并症较多，发生PTE 的风险较高［2］。对内科血栓风险高及其他处于血液高凝状态，且药物抗凝出血风险低的情况下，药物抗凝治疗在预防静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）中发挥重要的作用［3］。目前预防性抗凝药物主要有低分子肝素、磺达肝癸钠和利伐沙班。磺达肝癸钠是一种新型抗凝药，国内外研究表明，与传统抗凝药物相比，磺达肝癸钠能够减少不良事件，同时降低出血风险［4-5］；依诺肝素钠是临床上预防和治疗VTE 使用最多的肠外抗凝药。目前对磺达肝癸钠与依诺肝素钠的对比研究较少，且局限于围手术期手术血栓预防［6］，国内外比较两者在预防内科（尤其是呼吸内科）住院患者VTE中的研究相对缺乏［7］。本研究通过对比磺达肝癸钠与依诺肝素钠在预防呼吸与危重症医学科（pulmonary and critical care medicine，PCCM）住院患者PTE 中的疗效及安全性，以期为临床预防性抗凝治疗方案的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料对2020年5月至2021年6月在成都医学院第二附属医院PCCM 住院的94 例患者纳入研究。按照1∶3 配对法、使用随机数字表进行简单随机分组，磺达肝癸钠组23 例，依诺肝素钠组71 例，其中男56 例，女38 例；年龄45 ～92 岁，平均（75.95 ± 9.86）岁；住院时间8 ～51 d，平均（15.67 ± 8.07）d；抗凝时间7 ～12 d，平均（8.80 ±3.63）d；Padua评分3 ～8分，平均（3.87±1.26）分。本研究通过成都医学院第二附属医院伦理委员会审查［核工业四一六医院伦理委员会2019年审（33）号］，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）年龄≥18岁，男女不限；（2）内科血栓风险Padua 评估量表评分≥4 分（既往VTE 病史、近1月的创伤或手术、因某种疾病导致活动减少、心肌梗死或缺血性卒中、风湿性疾病等栓塞性疾病的危险因素）以及有需要预防性抗凝的其他情况；（3）VTE 药物抗凝出血评估量表得分≤2 分活动性消化道溃疡、入院前3 个月内曾经出血、血小板＜50 × 109/L 出现1 项即为高危；年龄≥85、肝功能不全（INR ＞1.5）、严重肾功能不全［GFR ＜30 mL/（min·m2）、收住ICU 或CCU、中心静脉置管、风湿性疾病、先患恶性肿瘤、男性］同时出现3 项为高危］提示出血风险低的患者；（4）抗凝时间7 ～12 d；（5）病例信息完整，资料齐全。排除标准：（1）不能耐受或对抗凝药物过敏者；（2）全身某器官或部位有活动性出血、严重出血倾向、出血性疾病及出血体质的患者；（3）严重肝、肾功能不全；（4）明确诊断有栓塞性疾病的患者。（5）因其他疾病目前正在使用抗凝治疗的患者。

1.3 治疗方法在常规治疗基础疾病的基础上，磺达肝癸钠组予磺达肝癸钠（0.5 mL：2.5 mg×2 支/盒，江苏恒瑞医药股份有限公司）0.5 mL、依诺肝素组予依诺肝素钠（0.4 mL：4 000AxaIU/支，法国赛诺菲安万特医药有限公司）0.4 mL，均皮下注射，每天1 次，共7 ～12 d。

1.4 观察指标抗凝前后血小板、D-二聚体、肝肾功能及抗凝期间出血发生率；统计出院后6月内是否发生PTE 及具体情况。其中出血事件定义为新出现的大便隐血阳性、黑大便、血便、牙龈出血、皮下瘀斑、结膜出血等，通过电话随访获取，有异常室来我科就诊以明确。PTE 的诊断标准为CT肺动脉造影下，直接征象为肺动脉内低密度充盈缺损，部分或完全包围在不透光的血流之内的“轨道征”，或呈完全充盈缺损，远端血管不显影；间接征象包括肺野楔形条带状的高密度区或盘状肺不张，中心肺动脉扩张及远端血管分布减少或消失［8］。

1.5 统计学方法采用SPSS 23.0 统计软件分析。服从正态分布且方差齐的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验；非正态分布及方差不齐的计量资料如住院费用、D-二聚体等采用M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney 秩和检验。计数资料采用例（%）表示，两组间资料比较采用χ2检验。若样本量＜40 或者理论频数T＜1 的情况，或理论频数小于5 时则予以Fisher 精确检验。检验水准为双侧α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者基本资料及出血、PTE 发生率比较两组患者在性别构成、年龄、Padua 评分、抗凝及住院时间、住院费用等基本资料以及出血发生率、PTE 发生率等方面差异均无统计学意义。见表1。

表1 两组患者基本资料及出血、PTE 发生率比较Tab.1 Comparison of basic data and incidence of bleeding and PTE between two groups ±s

注：#Fisher 确切概率法

组别磺达肝癸组依诺肝素组t/χ2/Z值P值例数23 71性别（例，男/女）12/11 44/27 1.432 0.231年龄（岁）76.17±10.53 75.87±9.71 0.126 0.900 Padua评分（分）3.44±1.41 2.96±1.19 1.597 0.114抗凝时间（d）8.43±3.17 8.69±3.28-0.327 0.745住院时间（d）14.91±9.75 15.94±7.50-0.530 0.597住院费用［M（P25，P75），元］*18 762（16 238，299 986）20 921（14 826，29 480）0.268 0.789发生PTE数5 17 0.047 0.828出血数#3 10 0.016 0.900

2.2 两组间患者抗凝前后各指标比较两组患者同期内血小板、D-二聚体、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿素、肌酐及内生肌酐清除率（CCr）等指标差异均无统计学意义。见表2。

表2 两组患者抗凝前后各指标比较Tab.2 Comparison of indexes between the two groups before and after anti-coagulation ±s

项目血小板（×109/L）D 二聚体［M（P25，P75），μg/L］ALT（U/L）AST（U/L）尿素（mmol/L）肌酐（μmol/L）CCr（mL/min）抗凝前磺达肝癸组197.52±81.26 3 024（1 261，5 115）35.58±52.46 34.28±25.19 7.06±2.90 72.45±28.95 63.86±16.62依诺肝素组212.62±108.12 2 503（1 135，4 961）31.33±46.81 31.74±49.60 7.75±4.51 80.31±47.82 70.29±26.49 t/W 值-0.615 0.307 0.352 0.494-0.690-0.743-1.094 P 值0.540 0.761 0.725 0.623 0.492 0.459 0.277抗凝后磺达肝癸组190.87±65.63 753（621，1 694）28.81±18.86 28.02±12.78 6.98±3.22 72.38±25.02 68.17±17.27依诺肝素组199.14±89.40 852（539，1 676）26.60±21.28 28.72±14.76 7.56±3.96 83.13±44.59 69.17±21.19 t/W 值-0.409-0.824 0.444-0.219-0.645-1.099-0.203 P 值0.684 0.413 0.658 0.828 0.521 0.275 0.839

2.3 组内抗凝前后各观察指标比较磺达肝癸组患者在抗凝治疗后D-二聚体较抗凝前有下降显著；而血小板、ALT、AST、尿素、肌酐及CCr 等方面差异均无统计学意义。依诺肝素组抗凝治疗后D-二聚体、血小板较抗凝治疗前有显著降低（P＜0.01）而肌酐有明显增加（P＜0.05），ALT、AST、尿素及CCr 等方面在抗凝治疗前后差异均无统计学意义。见表3。

表3 组内各观察指标抗凝前后比较Tab.3 Comparison of the observed indexes intra two groups before and after anti-coagulation ±s

组别血小板（×109/L）D-二聚体［M（P25，P75），μg/L］ALT（U/L）AST（U/L）尿素（mmol/L）肌酐（μmol/L）CCr（mL/min）磺达肝癸组（n=23）抗凝前197.52±81.26 3 024（1 261，5 115）35.58±52.46 34.28±25.19 7.06±2.90 72.45±28.95 63.86±16.62抗凝后190.87±65.63 753（621，1 694）28.81±18.86 28.02±12.78 7.56±3.96 72.38±25.02 68.17±17.27 t/W 值0.890 2.926 0.701 1.182 0.078 0.038-1.380 P 值0.383 0.008 0.491 0.250 0.939 0.970 0.182依诺肝素组（n=71）抗凝前212.62±108.12 2 503（1 135，4 961）31.33±49.60 34.28±25.19 7.75±4.51 80.31±47.82 70.29±26.49抗凝后199.14±89.40 852（539，1 676）26.60±21.28 28.72±14.76 7.56±3.96 83.13±44.59 69.17±21.19 t/W 值2.858 5.158 0.884 1.298 0.263-2.400 0.728 P 值0.006＜0.001 0.380 0.198 0.793 0.019 0.469

3 讨论

随着人口老龄化和生活方式的改变，合并基础疾病以及活动少的人群日益增多，加之人们对栓塞性疾病的认识的提高，越来越多的VTE 或PTE 被诊断，它已经成为继心脑血管疾病第三位死亡原因，是肿瘤患者第一位的死亡原因［9-10］。如何预防PTE、尤其是高危PTE 的发生，对高危人群的预防措施显得尤为重要，而药物预防对低出血风险者是重要的手段之一［11-12］。目前国内及国际指南推荐了几种抗凝药物预防VTE 方案，包括肠道外抗凝药如磺达肝癸钠和低分子肝素钠，疗程推荐7 ～14 d［13］。因相对于口服抗凝药，其安全性相对更高，对住院患者来说是一种优选方案。依诺肝素为作为低分子肝素的一种，可直接或间接将血浆纤溶酶原转为纤溶酶，进而分解纤维蛋白，发挥溶解血块、阻止纤维蛋白合成等作用［14］，具有较强、长效的抗Xa 抑制作用且适应证广，在临床中得到广泛应用［15］。

本研究通过对高血栓风险而低出血风险的住院患者予磺达肝癸钠和依诺肝素钠预防性抗凝治疗PTE，发现在治疗期间未发现高危出血事件，总体出血发生率13.83%（13/94）。其中磺达肝癸钠组发生出血时间率为13.04%（3/23），与依诺肝素组15.49%（11/71）相当，且均为大便隐血阳性、少许黑大便、牙龈出血、皮下瘀斑、结膜出血，未见致命性大出血。研究发现，COVID-19 患者特别是重症患者发生VTE 的风险很高，D-二聚体也有望成为预测患者发生VTE 风险大小的有效指标［16］，两组抗凝后D-二聚体均较抗凝前有显著下降，表明抗凝治疗有效。磺达肝癸组患者抗凝前后血小板、ALT、AST、尿素、肌酐及CCr 等方面均无统计学差异；依诺肝素组抗凝后血小板也较抗凝前有显著降低而肌酐有明显增加；ALT、AST、尿素及CCr 在抗凝前后均无统计学差异。提示磺达肝葵钠较依诺肝素对血小板减少及肌酐的影响更低。MALIK 等［17］报道仅有一例磺达肝癸钠发生了肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）；在另外一项研究中，磺达肝癸钠治疗9 例低分子肝素治疗后及1 例在血液透析中肝素冲洗后出现HIT 并发症，观察到所有病例的血小板完全恢复，即使对那些有严重肾功能损害的患者也是如此，磺达肝癸钠被证明是安全有效的［18］。磺达肝癸钠是一种选择性Xa 因子抑制剂，通过自身的戊糖结构与抗凝血酶Ⅲ的活化部位特异性结合，能快速抑制Xa 因子［19］，不会灭活凝血酶活化因子Ⅱ，并对血小板没有作用，不会与来自肝素诱导的血小板减少患者血浆发生交叉反应［20］；对曾经发生肝素诱导的血小板减少症的患者，磺达肝癸钠不会导致血小板减少症，抗体的形成不会使患者生成血栓，磺达肝癸钠可作为临床实践中治疗急性HIT 的常规抗凝剂的替代品［21］，且对肾功能的影响低于低分子肝素，其药物预防VTE 的安全性和有效性优于或与低分子肝素相同［22］。

对研究者进行随访时发现，6月内发生PTE 的比例在磺达肝癸钠组为21.74%（5/23）与依诺肝素组23.94%（17/71）相当，且发生PTE 的程度较轻，均为段以下的小栓子形成，系低危及中低危，未发现有PTE 高危及中高危患者。本文结果显示，尽管磺达肝癸钠单价较依诺肝素钠要高，但住院期间并不增加住院费用。

综上，本研究发现磺达肝癸钠和低分子肝素钠在PCCM 预防PTE 方面疗效及住院费用相当，出血风险及6 个月内发生PTE 的事件相当，且程度较轻。在引起血小板减少、肌酐升高方面，磺达肝癸钠优于依诺肝素钠，具有临床副作用小等优势。由于磺达肝癸钠目前未纳入预防性抗凝治疗的医保适应症，需自费使用，在我科使用的患者不多，研究的病例数较少；患者抗凝疗程7 ～12 d 是否偏短而影响6月内PTE 的发生率尚不明确。故后续需增加样本量、抗凝治疗更充分、延长随访时间进一步证实。