个体化脑刺激：神经调控治疗难治性癫痫的新方向

遇涛

首都医科大学宣武医院功能神经外科，北京功能神经外科研究所（北京 100053）

多年来，尽管多种抗癫痫药物不断研制面世，仍有至少30%的患者不能有效控制癫痫发作，属于药物难治性癫痫［1］。同时，随着检测设备和检测技术的不断进步，癫痫外科进入了快速发展阶段，很多过去认为难以进行手术治疗的患者也得到了有效治疗。然而，癫痫手术仍然被认为是充满挑战的，目前仍有相当比例的患者不适合接受切除性手术治疗，原因包括怀疑致痫灶分布广泛，手术定位困难或位于重要的神经功能区，出现神经功能损伤的风险过高等等［2-4］。此外，随着手术病例的增多，手术失败的患者数量也在不断增加，也在不断积累新的治疗需求。因此，尽管治疗癫痫的药物和手术都在发展，仍然迫切需要探索新的治疗方法［5］。

神经调控治疗正是适应临床需求应运而生的。神经调控治疗癫痫最常应用的是植入性电刺激术，其他还有非侵袭性调控，包括经颅磁刺激和直流电刺激等。笔者着重关注植入性刺激对癫痫的控制作用。迷走神经刺激（vague nerve stimulation，VNS）是最早在临床广泛应用的神经调控治疗，迄今全球有超过100 000 例难治性癫痫患者接受了此种治疗［6］。研究显示40%的患者行VNS 治疗术后一年发作减少50%，随着刺激时间的延长，VNS 的有效性还可能逐渐增加［7-8］。VNS 是一种脑外刺激，优势在于创伤小，几乎可以应用于各年龄段的局灶性或全面性发作的癫痫患者。但是，VNS 的缺点也非常明显，包括疗效难以预测，疗效难以进一步提升等。而另外一种临床常用的刺激方式是脑刺激（brain stimulation），在一定程度上可以克服VNS 的不足，也是本文重点探讨的植入式外科治疗方法。

1 脑刺激临床应用现状

尽管脑刺激控制癫痫的机制仍然不很清楚，但脑刺激的效果可能与多方面因素有关，例如病例选择、癫痫发作特征、电极位置、刺激参数设置及刺激触发模式（开环与闭环）等。通过脑刺激传递的电流可以在不同的神经生理机制（分子、细胞及网络）水平发挥调节作用。脑刺激对癫痫活动的影响可以大致分为三类：抑制发作、终止发作和修复疾病［5］。目前正式获批临床应用的刺激方式为脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）和反应性神经刺激（responsive neural stimulation，RNS）［9］。

1.1 脑深部电刺激 DBS 是调控脑内神经环路的有效方式。DBS 在帕金森病治疗上取得的巨大成功也证实了这种调控方式的有效性［10-11］。DBS 在调控时间和空间上的精确性决定了刺激靶点的选择是DBS 治疗的关键因素。以往的研究者对DBS 治疗癫痫的刺激靶点进行了多年的研究和探索［12-15］，目前临床常用的刺激靶点主要包括：丘脑前核（anterior nucleus of thalamus，ANT）、丘脑中央中核（centromedian thalamic nucleus，CMT）、丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）及海马-杏仁核。

1.1.1 ANT ANT 是难治性癫痫DBS 治疗中应用最广泛的靶点［16］。基础研究显示，丘脑前部通过穹窿、乳头丘脑束与扣带回皮层、内嗅皮层、海马、眶额皮层、尾状核等边缘系统结构形成密切的纤维投射联系，而这些结构又常常参与局灶性癫痫的形成［17］。因此，ANT 对癫痫的维持和传播具有重要的支持作用［18］。

在小样本临床报告不断提示ANT-DBS 临床有效性的基础上，北美17个癫痫中心共同参与了一项大规模的ANT-DBS 的多中心、双盲、随机对照的临床试验（SANTE）。110例患者接受了双侧ANT-DBS治疗，在3 个月的盲期结束时，癫痫发作中位数出现了显著减少（刺激组40.4%，对照组14.5%）［19］。在长期随访中，癫痫发作减少的程度随着时间的推移持续改善，5年后癫痫发作减少的中位数为69%，有效率为68%［20］。在第7年或退出时的随访中，9%的患者（10/110）报告了持续6 个月或更长的无发作间隔期。

1.1.2 CMT CMT 与上行网状系统相连，有密集的轴突投射至壳核的背外侧部，也有纤维投射至大脑皮层，主要是运动和运动前皮质［21］。CMT 的解剖连接模式支持其在全面性发作中起到的作用，对CMT 的刺激可以通过这些连接途径抑制电传导或产生去同步化作用，从而降低癫痫发作的风险，或抑制癫痫发作的传导扩散。

CMT 刺激似乎更适合于控制失神发作和全面性发作。VELASCO 等［22-23］和FISHER 等［24］早期的小样本临床研究都证实了对Lennox-Gastaut 综合征的疗效。另一项对11 例全面性发作或额叶癫痫患者进行的双侧CMT-DBS 治疗中，也显示对全面性癫痫患者进行CMT-DBS 似乎是更为有效和安全的［25］。而在KIM 等［26］报告的一组10 例的研究中，发作平均减少72%，其中全面性发作组减少54%，多灶性发作组减少80%。最近一项包含成人和儿童的临床研究，报告了一组CM-DBS 或联合ANT-DBS 的病例，结果显示这两种方法都是安全有效的［27］。目前还需要对CMT 刺激进行更大样本的对照研究，以确定其疗效、机制和目标人群。

1.1.3 STN STN 是皮质-皮质下网络的一部分，整合感觉运动活动，并通过直接和间接途径调节运动皮层的兴奋性。在动物研究中，STN 和运动皮层之间的连接通路已通过多种方法得到证实。应用STN-DBS 治疗帕金森病取得的成功，也进一步证实了STN 与运动皮层间的密切功能连接。

有一些小样本病例报道显示电刺激STN 治疗局灶性运动性癫痫的作用。BENABID 等［28］率先报道5 名患者的开放性试验研究，结果显示有3 例运动区癫痫患者发作频率减少了67.1%至80.7%，其中两名患者运动功能还得到改善。同样，LODDENKEPER 等［29］报告称，接受STN 刺激的5 例患者中有2 例在16 个月和10 个月的随访中癫痫发作频率分别降低了60%和80%。SHON 等［30］报道2 例患者接受STN-DBS 治疗的结果，患者癫痫发作分别缓解86.7%与88.6%。一些病例组的临床报告显示，STN-DBS 可以减少进行性肌阵挛（PME）患者的肌阵挛发作和癫痫发作频率［31］。STN-DBS 显示出对运动相关癫痫的治疗潜力，非常值得进行更大规模的临床试验研究，以进一步验证STN-DBS 的临床有效性［32］。

1.1.4 海马-杏仁核 海马通过Pepaz 环路与边缘系统形成密切联系，且海马与周围组织是极易引起癫痫发作的结构，也是形成复杂部分性发作的基础［33］。海马电刺激常用于治疗难治性颞叶癫痫患者，如双侧颞叶起源癫痫，甚至是一侧颞叶切除后的对侧颞叶起源的癫痫等［34］。海马电刺激可通过不同的参数直接减弱或中止源于颞叶内侧的癫痫活动［35-36］。

早期海马电刺激治疗多为开放性临床报道，术后癫痫无发作率在15% ～45%之间［34，37-39］。近期一项较大规模的前瞻性、随机、对照、双盲研究评估了海马电刺激在16 例颞叶癫痫患者中的应用疗效［40］。与对照组相比，实验组患者的癫痫发作频率显著降低，在6 个月随访期后，实验组50%的患者癫痫发作消失，仅1 例患者无改善。事实上，在一些RNS 治疗的患者中，也以海马电极为刺激电极，进行反馈式的海马电刺激，显示出明确的临床疗效。

1.2 反应性神经刺激 第一款植入式的反应性神经刺激系统于2013年获得美国FDA 批准，用于治疗局灶性癫痫发作的成年患者。与开环神经刺激的连续性或按固定间隔刺激不同，RNS 持续感知和监测癫痫发作部位的皮层电活动，并在监测到发作起始期的异常放电时，触发数次反应性电刺激，意图终止此次癫痫发作。患者的脑电记录数据定时从神经刺激器传输到专门的安全数据库，医生根据患者的发作期脑电图特征，设定发作监测算法，进行实时监测与反馈刺激。

多中心双盲随机对照研究证实了RNS 系统的安全性和有效性。在3 个月盲期中，治疗组患者致残性发作频率总体减少37.9%，显著高于对照组患者的17.3%［41］。后续进行的一项230 例患者长达7年的长期疗效研究中，癫痫发作频率降低的中位值在1年后为44%，2年后为53%，3 ～6年时为60%～66%［42-43］。

事实上，RNS 与DBS 并不矛盾，而是以不同的模式进行脑刺激治疗。RNS 可以进行皮层刺激，也可以进行深部刺激。例如，反馈调控的刺激靶点可以定为海马-杏仁核，也可以定在ANT 或其他深部核团。ELDER 等［44］报告了将RNS 系统的刺激电极植入多灶性难治性癫痫患者的ANT，进行单侧ANT 的反应性电刺激，并取得了明确效果。

1.3 慢性阈下皮层刺激的临床应用 慢性阈下皮层刺激（chronic subthreshold cortical stimulation，CSCS）是一种治疗局灶性难治性癫痫的新型脑刺激技术［45］。其主要是通过直接的皮层刺激，在短期内降低神经元兴奋性，并期待长期改善神经元功能，从而降低癫痫发作几率，并保留甚至增强皮层现有的功能［46-47］。

KEREZOUDIS 等［47］对10 例致痫灶位于功能区的癫痫患者进行CSCS 治疗（中位随访时间7.7 个月），所有患者癫痫发作频率和发作严重程度均有所改善。LUNDSTROM 等［45］对13例接受CSCS 治疗的患者进行回顾性分析，在经过3.3 个月～6.2年（平均1.6年）的随访显示，癫痫发作频率减少的中位值为85%，有效率＞90%，且无明显并发症。一项对21 例患者进行回顾性分析的研究显示，在随访27 个月后，缓解率达89%，约40%的患者在12 个月或更长时间内未出现致残性癫痫发作［48］。其他小样本病例报告的疗效也大致相同，但仍需要进行更大规模的临床试验以验证其临床有效性［49-51］。

2 调控机制的研究进展

2.1 DBS 控制癫痫的机制研究进展 DBS 可以在特定的大脑环路中引入特征性的电化学变化，有针对性地调控人脑的部分神经环路。与药物相比，DBS 的优势在于极高的时间和空间调控精度。但同时，从另一个角度来看，高精准度也是DBS 调控的局限性，需要针对特定的环路进行调控。因此，深入揭示DBS 调控治疗的机制，合理、精准选择适合的患者和靶点，是进一步扩展临床应用，提高临床疗效的需要。近年来，DBS 调控癫痫的机制研究也取得了一定进展。

2.1.1 ANT-DBS 机制研究 SHERDIL 等［52］进 行的猕猴研究中，证实了在ANT 中存在兴奋性和抑制性不同类型的神经元，并从神经化学调节和超微结构的形态学改变等方面证实了ANT 是颞叶癫痫环路中的重要结构，直接参与癫痫发作，同时也是可以调控颞叶癫痫发作的重要结构。而在癫痫患者的临床研究中，YU 等［53］发现ANT 的高频刺激导致海马的神经元活动立即减弱并去同步化，这种效应在颞叶癫痫患者中最明显。ANT 高频刺激使海马中的棘波和高频振荡明显减少，此外还导致了大尺度的皮质网络联结程度降低。这些结果提示高频电刺激ANT 导致了癫痫网络的去同步化，很可能是减少癫痫发作和扩散的重要机制。

2.1.2 STN-DBS 机制研究 在以往研究的基础上，REN 等［54］近期发表的临床研究进一步验证了STN 电刺激能够特异性调节运动皮质癫痫的理论假设。研究发现，在运动皮层起源的发作期放电可以很快传播至丘脑底核；而对STN 进行单脉冲刺激，可以在运动皮质记录到显著的皮质诱发电位，提示了STN 与运动皮质之间特异性的上行传播，从电生理的角度为经典的运动皮质-基底节环路提供了直接的在体证据；并发现高频STN 刺激可以特异性地抑制运动皮质癫痫放电。

2.2 对RNS 调控机制的再认识 RNS 的理论基础是一种直接抑制机制的假设，即在癫痫发作电活动起始时施加电脉冲，可以中断发作。在这个假设中，电刺激可以降低兴奋性神经元整体的同步化，从而起到神经元去同步化的作用。然而KOKKINOS 等［55］在11 例植入RNS 的癫痫患者中的研究发现，电刺激的直接效应与临床疗效没有显著相关性，而刺激的间接调节效应与临床效果密切相关。作者提出了一种新的解释：电刺激在功能上相互关联的致痫区之间建立了细胞外电场屏障，从而隔离兴奋性神经元组群；随着时间的推移，这些可能引起癫痫发作的神经元组群成为分离或独立的中心，导致能量衰减，由神经元组群产生的高频振荡无法进行高水平的同步化扩散，从而促进了癫痫衰减效应，加速癫痫的终止。这使我们不得不重新审视、探索反应性刺激对于癫痫的作用机制。

3 未来发展

3.1 建立个体化调控方案 为更好地应用脑刺激控制癫痫发作，需要逐步从固定模式的治疗方案向个体化治疗方案过渡［56］。DBS 调控治疗癫痫的研究重点一方面在于确定不同致痫灶对应的致痫网络及其关键节点，另一方面在于确定不同的深部核团刺激所能调控的脑网络。在此基础上，针对具体癫痫患者，建立基于癫痫网络的个体化DBS 治疗方案，才有可能实现调控疗效的最大化。

3.2 反应性神经刺激的完善 RNS 控制癫痫仍有进一步提升的空间。RNS 的实施仍存在时间和空间上的不确定因素，例如：监测电极的位置是否正好覆盖发作起始区，使其在尽早的时间判断发作；而刺激电极能否充分覆盖致痫灶，在癫痫放电形成较广泛空间扩布之前终止这种扩散。因此，目前的发作监测方法尚难以充分满足需要，进一步发展癫痫发作预测算法，在尽早的时间，更小的空间上，将发作抑制于萌芽阶段可能是更优的刺激模式。

3.3 探索新的刺激方式 目前应用的DBS 和RNS对于控制癫痫发作具有各自的优势和不足。DBS主要进行的是发作间期的刺激，旨在调控癫痫网络的兴奋性，使其阈值提高，减少发作，减弱发作的扩布。而RNS 的设计目标是针对发作期电活动，通过及时触发的电场干扰发作的扩布，促进发作终止。融合二者的优势，根据患者的致痫灶及涉及的皮层-皮层下网络进行立体的神经调控可能是更好的方式（图1）。随着对癫痫发作和癫痫网络认识的深入，以及调控设备的不断进步，今后可以更多地采用不同刺激模式的联合调控，例如：开环刺激与闭环刺激相结合，高频刺激与低频刺激相结合，皮层刺激与皮层下核团刺激相结合等等。

图1 脑刺激治疗作用的原理示意图Fig.1 Diagrammatic sketch of the therapeutic effects of brain stimulation

3.4 自适应的闭环式调控模式的实现 根据癫痫发作的电生理特点，理想的调控模式可能是一种基于发作间期、发作前期、发作期不同阶段异常放电特征，进行实时调整的自适应闭环式调控模式。在发作间期，尽可能通过电刺激降低致痫灶的兴奋性，减少爆发性电活动的出现，尽可能避免癫痫发作；在发作前期，通过实时监测的癫痫发作预测系统，提前数秒、数分钟或更长时间预测癫痫发作的起始，针对性地进行刺激干预，将发作解除于未发之时；在癫痫发作早期，及时调整刺激模式，尽可能阻止同步化电活动的传播扩布，减轻发作程度或及时终止发作。不同的调控模式根据实时的监测与计算结果进行转换，从不同维度控制癫痫，最终实现修复具有癫痫兴奋性的脑网络。

总之，目前的癫痫调控治疗目标还是尽可能控制发作，减少癫痫发作对患者的伤害。而事实上，对于癫痫这种典型的神经网络异常性疾病，神经调控治疗的长远目标应该是希望能够通过修复异常脑网络，最终实现治愈癫痫。