帕金森病伴发疲劳的影响因素分析

冯彩霞， 史 平， 乌 兰， 马 嘉， 杨利清

帕金森病(Parkinsons disease，PD)是一种常见于中老年人的神经系统退行性疾病，我国65岁以上的人群患病率约1.7%。在PD疾病早期就可出现疲劳症状，疲劳使PD患者感到痛苦，严重影响患者的生活质量。疲劳可以单独发生，也可与PD其他症状伴随发生[1]。但PD伴发疲劳的发病机制尚不清楚，可能与基底节区结构改变、基因、炎症以及脑内神经递质的改变等有关[2]。本文旨在探讨PD伴发疲劳的影响因素及疲劳症状特点，为PD伴发疲劳的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 病例对照研究，选择2019年1月到2020年12月就诊于包头医学院第二附属医院神经内科的PD患者155例，其中男性67 例，女性88 例，年龄(65.05±5.52)岁，范围52～78岁。入选者均符合中国帕金森病PD诊断标准2016版[3]。排除标准：(1)有脑深部电刺激手术病史；(2)继发性帕金森综合征；(3)心肺、肝肾、甲状腺功能严重受损者；(4)重度痴呆者。本研究获得包头医学院第二附属医院伦理委员会批准通过，所有研究对象均自愿参加并签署知情同意书。

1.2 方法

3名神经内科医师对入组的PD患者详细询问病史、查体、量表评定。计算患者每日左旋多巴等效剂量(Levodopa equivalent doses，LED)。临床症状评估、所有量表观测值均在“开期”进行。运动症状评估[4]采用国际帕金森病和运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分(Movement Disorders Society Unified Parkinson′s Disease Rating Scale Ⅲ，MDS-UPDRS Ⅲ)、修订的Hoehn-Yahr(H-Y)分级。非运动症状[4]采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Anxiety，HAMA) 17项、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Depression，HAMD)14项和帕金森病睡眠量表(Parkinson Disease Sleep Scale，PDSS)中文版、简易精神状态检查(Mini Mental State Examination，MMSE)。

1.2.1 PD运动分型[5]临床上常用的PD运动分型方法将PD患者分为震颤为主型(Tremor-Dominant，TD)、姿势异常-步态障碍型(Postural Instability/Gait Difficulty，PIGD)、混合型。依据MDS-UPDRS第二、三部分评分，TD类项目总分由MDS-UPDRS项目2.10，3.15a～3.18各项目得分相加；PIGD类项目总分由MDS-UPDRS项目2.12，2.13，3.10～3.12各项目得分相加。TD类项目总分/PIED类项目总分≥1.15时，判定为TD型；TD类项目总分/PIED类项目总分≤0.90时，判定为PIGD型；如果得到比率介于0.90和1.15之间，则将该患者归类为中间型[5]。

1.2.2 疲劳症状评估 PD患者的疲劳程度采用疲劳严重度量表(fatigue severity scale，FSS)评估[6]，9个条目组成，FSS>4分为疲劳组，FSS≤4分为非疲劳组。疲劳症状的特点采用疲劳量表-14(fatigue scale-14，FS-14)评估。FS-14由14项条目组成，总分14分，其中第1～8条目反应躯体疲劳，共8分；第9～14条目反应脑力疲劳，共6分。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料比较采用χ2检验。根据资料是否正态分布采用Pearson相关分析或Spearman等级相关分析。Logistic回归分析筛选疲劳的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 PD伴发疲劳组与无疲劳组临床资料比较 2组患者年龄、性别、起病年龄、文化程度、LED、MMSE差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者病程、H-Y评分、MDS-UPDRS Ⅲ、震颤类总分、PIGD类总分、HAMA、HAMD、PDSS差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 帕金森病伴发疲劳组与无疲劳组临床资料比较

2.2 PD伴发疲劳的影响因素的二元Logistic回归分析 以疲劳为因变量，以一般临床资料中有统计学意义的指标MDS-UPDRS Ⅲ、TD类总分、PIGD类总分、HAMA、HAMD、PDSS、H-Y评分为自变量，采用二元Logistic回归分析疲劳的影响因素，MDS-UPDRS Ⅲ、HAMA是疲劳的独立危险因素(见表2)。

表2 帕金森病伴发疲劳的二元Logistic回归分析比较

2.3 PD患者疲劳的临床特点 96例PD患者FSS>4，FSS平均评分为(5.44±1.19)。PD伴发疲劳发生率为61.94%(96/155)。PD伴发疲劳患者FS-14评分总分10(8.00～11.00)，脑力疲劳得分4.00(4.00～5.00)，躯体疲劳得分5.00(5.00～6.00)。FS-14评分总分与脑力疲劳(rs=0.791)及躯体疲劳(rs=0.798)均呈正向强相关关系。脑力疲劳与焦虑正向强相关关系(rs=0.792)；躯体疲劳与MDS-UPDRS Ⅲ(rs=0.645)、PIGD类总分(rs=0.659)、抑郁(rs=0.654)、H-Y评分(rs=0.674)正向强相关关系，与PDSS(rs=-0.674)负向强相关关系。震颤为主型PD患者疲劳发生率54.5%(48/88)，PIGD型PD患者疲劳发生率76.6%(36/47)，混合型PD患者疲劳发生率60.0%(12/20)，PIGD型PD患者更易发生疲劳(χ2=6.355，P=0.042)(见表3)。

表3 帕金森病伴发疲劳与影响因素的相关分析

3 讨 论

PD表现为运动迟缓、肌强直、姿势步态异常、静止性震颤等运动症状外，还表现为疲劳、抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍等非运动症状。PD伴发疲劳是一种严重的身体、精神的虚弱状态，双下肢疲乏沉重、全身耗竭、虚脱的感觉[7，8]。PD伴发疲劳分为躯体疲劳和脑力疲劳，躯体疲劳指过度紧张的肌肉出现酸痛的感觉；而脑力疲劳是一种不愿意再作任何活动和懒惰的感觉[7，8]。一项荟萃分析[9]结果显示PD患者疲劳的患病率为50%，本研究PD伴发疲劳的患病率为61.94%。

PD临床症状分运动症状和非运动症状，本文采用MDS-UPDRS震颤和僵硬领域的评分结果将患者分为震颤为主型、姿势异常-步态障碍型、混合型。采用相关量表对睡眠、情绪、疲劳等非运动症状进行评估，同时PD伴发疲劳的症状特点采用疲劳量表-14分为躯体疲劳、脑力疲劳，进而分析PD患者疲劳的影响因素及疲劳症状特点，为PD伴发疲劳的治疗提供参考。PD伴发疲劳的机制尚不十分清楚[10，11]。纹状体-丘脑-皮环路是PD患者发生疲劳的重要通路，PD患者多巴胺能神经递质水平下降，向前额叶、扣带回的投射减弱，对纹状体-皮层环路的驱动作用减弱，抑制了额叶的活动，导致疲劳的发生[11]，同时PD伴发疲劳与5-羟色胺、多巴胺递质失调关系密切[11]。MDS-UPDRS是一个定量评估PD病情严重程度的量表。疲劳与UPDRS-Ⅲ、H-Y分期[12]、病程有关，PD伴发疲劳患者的UPDRS-Ⅲ[7]、H-Y分期[7]高于PD非疲劳患者[13，14]。本研究发现PD伴发疲劳组患者MDS-UPDRS Ⅲ 评分、TD类总分、PIGD类总分、H-Y评分、病程均高于非疲劳组，MDS-UPDRS Ⅲ评分(OR=1.105，P=0.011)是疲劳的独立危险因素。Brundin等发现PD患者疲劳与步态姿势异常正相关，疲劳严重度与步态障碍、姿势不稳正相关[15]。本研究PD患者分为震颤为主型、PIGD型、混合型，PIGD型PD患者疲劳发生率76.6%(36/47)，PIGD型PD患者更易发生疲劳，且躯体疲劳与姿势异常-步态障碍(rs=0.659)正向强相关。

PD伴发疲劳是种复杂的综合症状。帕金森病患者下丘脑、中缝核、蓝斑等变性出现单胺类神经递质失调，导致PD患者出现非运动症状[16]。神经影像学研究表明，PD患者疲劳时纹状体和丘脑、前扣带回、杏仁核、岛叶的5-羟色胺能标记结合较少[17]，PD伴发疲劳涉及多个大脑区域，这些区域也影响着人的认知功能、情绪、动机。研究认为睡眠障碍可引起多巴胺能神经元变性及多巴胺递质的改变[18]。边缘系统多巴胺能神经元减少及神经递质的改变与PD伴焦虑的发生关系密切[19]。PD患者皮质边缘区参与多巴胺调节情绪，其白质减少，可导致抑郁发生[19]。提示PD患者睡眠障碍、焦虑、抑郁与疲劳有着共同的解剖及神经递质变化基础。Siciliano等[9]荟萃分析，PD伴发疲劳患者抑郁、焦虑、淡漠风险增高。本研究发现PD患者更易发生抑郁、焦虑、睡眠障碍，且抑郁(OR=1.160，P=0.028)是疲劳的独立危险因素，躯体疲劳PD患者更易发生抑郁，抑郁与躯体疲劳(rs=0.654)正向强相关关系；脑力疲劳PD患者更易发生焦虑，焦虑与脑力疲劳(rs=0.792)正向强相关关系。

综上，运动症状、抑郁严重的PD患者易伴发疲劳。姿势异常-步态障碍型、抑郁、睡眠障碍的PD患者易伴发躯体疲劳，焦虑的PD患者易伴发脑力疲劳。本研究不足之处样本量较小，属于病例对照研究，未能对患者疲劳进行干预及治疗，需进一步的随机对照研究提供更多的证据。探索PD伴发疲劳的影响因素并对其干预，可提高患者的生活质量。