醋酸戈舍瑞林联合比卡鲁胺对晚期前列腺癌患者血清肿瘤标志物、排尿症状及预后的影响

钱 骅，郭小红，顾晓琴，郭海锋，钱 荣

前列腺癌(prostatic carcinoma, PCA)是指发生于男性前列腺组织的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。流行病学研究显示，在欧美等发达国家和地区PCA发生率较高，同时近年来随着我国生活方式及生活环境改变，其发生率呈逐年上升趋势[1]。然而多数早期PCA患者无明显症状，晚期可出现小便及尿动力异常症状，但疾病进入晚期已失去手术根治的机会，因此临床多选择化疗、内分泌药物治疗。内分泌药物主要分为2大类，其一为促黄体激素释放激素激动剂或拮抗剂，包括醋酸戈舍瑞林等，其作用为抑制睾丸产生激素，降低体内雄激素水平，从而控制癌细胞生长[2]；其二为雄激素拮抗剂，药物与雄激素受体结合，阻止受体结合雄激素，从而阻断PCA细胞继续生长，如比卡鲁胺、氟他胺等[3]。有研究指出，比卡鲁胺可与促黄体激素释放激素激动剂或外科睾丸切除术联合应用治疗晚期PCA患者[4]。基于此，本文旨在分析醋酸戈舍瑞林联合比卡鲁胺对晚期PCA患者血清肿瘤标志物、排尿症状及预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年3月—2021年1月我院收治的晚期PCA 106例为研究对象。①纳入标准：临床诊断为晚期PCA，且经影像学、病理学检查证实；无心理、精神疾病，可正常交流者；临床资料完整。②排除标准：对本研究药物过敏者；伴有心、肝、肾等器官严重损伤；凝血功能异常者。根据治疗方法不同分为对照组和观察组，每组53例。对照组年龄51～78(65.74±6.73)岁；病程1～1.7(1.28±0.14)年；病理分期：C期33例，D期20例；疼痛程度：轻微疼痛6例，中度疼痛21例，剧烈疼痛26例。观察组年龄51～80(66.24±6.79)岁；病程1～2(1.41±0.17)年；病理分期：C期31例，D期22例；疼痛程度：轻微疼痛8例，中度疼痛22例，剧烈疼痛23例。2组上述一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准执行。

1.2方法 2组采用外科手术去势治疗，即切除晚期PCA患者双侧睾丸，以彻底阻断睾丸来源的雄激素。在此基础上，对照组术后行化疗，术后第1天，静脉滴注多西他赛注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543)75 mg/m2；同时口服醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)5 mg，2/d，共治疗3周。观察组在外科手术去势治疗基础上于腹壁皮下注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂(阿斯利康制药有限公司，国药准字HJ20160259)3.6 mg，1/4周；同时口服比卡鲁胺片(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20073877)50 mg，1/d，共治疗3周。

1.3观察指标

1.3.1血清肿瘤标志物：所有研究对象于治疗前和治疗后3个月抽取清晨空腹静脉血5 ml，即刻使用离心机以3500 r/min离心10 min，取上清液，放置冷冻冰箱保存，检测前列腺特异性抗原(PSA)、血管内皮生长因子(VEGF)、miR-34a，其中血清PSA、VEGF采用酶联免疫吸附试验检测，miR-34a采用聚合酶链式反应检测。

1.3.2排尿梗阻发生情况：于治疗前及治疗后3、6个月分别记录2组排尿梗阻发生情况[5]。

1.3.3预后情况：对患者进行1年随访，随访时间截至2022年1月，对比2组的1年生存率。

1.3.4不良反应：比较2组不良反应发生情况，主要包含性功能障碍、去势综合征、骨质疏松、血管收缩症等[6]。

2 结果

2.1血清肿瘤标志物比较 治疗后3个月，2组血清PSA、VEGF、miR-34a均低于治疗前，且观察组血清PSA、VEGF低于对照组，miR-34a高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组晚期前列腺癌治疗前后血清肿瘤标志物比较

2.2排尿梗阻发生情况比较 治疗后3、6个月，2组排尿梗阻发生率均较治疗前下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗后6个月，2组排尿梗阻发生率均较治疗后3个月下降(P<0.05)。见表2。

表2 2组晚期前列腺癌治疗前后排尿梗阻发生情况比较[例(%)]

2.3预后比较 对照组1年生存率为62.26%(33/53)，观察组1年生存率为92.45%(49/53)；观察组1年生存率高于对照组(P<0.05)。

2.4不良反应发生情况比较 2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组晚期前列腺癌不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

晚期PCA患者主要以内分泌治疗为首选方案，其中去势手术是主要治疗方法[7]。然而随着对PCA病理机制的不断研究，发现双氢睾酮对PCA细胞有着重要作用；且60%的双氢睾酮来源于睾丸，40%来源于肾上腺[8]。基于此，降低血清雄激素含量是治疗PCA的关键环节，单纯使用去势手术具有一定效果，但术后复发率高，原因为并不能降低肾上腺分泌的雄激素。

最大限度雄激素阻断可同时去除或阻断睾丸和肾上腺来源的雄激素，常用方法为通过药物或手术去势阻断睾丸来源的雄激素，联合抗雄激素药物阻断肾上腺来源的雄激素，从而使血液中的雄激素水平显著降低[9]。醋酸戈舍瑞林是一种合成的促黄体激素释放激素类似物，可用于控制子宫内膜异位症及子宫腺肌病的临床症状和体征，且能够预防子宫内膜异位症术后复发[10]。长期使用可抑制垂体促黄体生成激素的分泌，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，停药后这一作用可逆，初期用药可暂时增加男性血清睾酮和女性血清雌二醇的浓度[11-12]。国外研究显示，男性患者在第一次用药之后21 d左右，睾酮浓度可降低到去势后的水平，在每28天用药1次的治疗过程中，睾酮浓度一直保持在去势后的浓度范围，可使部分前列腺肿瘤消退，改善症状[13]。然而比卡鲁胺属于非甾体类抗雄激素药物，无其他激素作用，可与雄激素受体结合，从而抑制雄激素的刺激，导致前列腺肿瘤萎缩，是晚期PCA患者的主要治疗药物[14]。同时晚期PCA患者如经过根治手术，术后使用比卡鲁胺，可起到抗雄激素治疗的作用，能够抑制局部复发和远处转移[15]。彭浩等[16]研究表明，比卡鲁胺是雄激素受体竞争性拮抗剂，对于黄体生成素和睾酮无影响，同时其可与内源性雄激素竞争性结合于靶器官受体位点，使双氢睾酮顺利进入细胞核，从而扼制雄激素对前列腺造成的不良作用。有国外学者认为，对于激素敏感型的PCA患者，醋酸戈舍瑞林联合比卡鲁胺可很好地抑制雄激素的水平，治疗效果良好[17]。PSA由前列腺上皮细胞分泌，属激肽酶家族蛋白，体内存在方式10%～30%为游离状态，剩余和蛋白结合，是前列腺肿瘤的重要筛选指标。miR-34a存在于人体、动物血清中，具有阻断肿瘤基因的功能，是重要的生物标志物[18]。本研究发现，治疗后3个月，观察组血清PSA、VEGF低于对照组，miR-34a高于对照组；说明二者联合可有效降低血清PSA、VEGF，提高miR-34a水平，治疗效果确切。另外，晚期PCA患者典型临床症状为下尿路梗阻、尿潴留、尿失禁等[19]。本研究发现，治疗后3、6个月，2组排尿梗阻发生率均较治疗前下降，且观察组低于对照组，说明醋酸戈舍瑞林联合比卡鲁胺可改善PCA患者排尿症状，推测原因是二者联合可降低肾上腺分泌的雄激素，阻断前列腺体积继续增大，从而达到改善患者排尿症状的目的；但仍有排尿梗阻发生可能是因为本研究为持续性内分泌治疗方案，会促使PCA细胞失去对雄激素的依赖性。蔡波等[20]研究发现，醋酸戈舍瑞林联合比卡鲁胺可减轻PCA患者认知功能损伤，从而提高其生存率。同时PAN等[21]指出，对于PCA患者而言，最大限度雄激素阻断治疗与单纯去势手术比较，前者总生存期更长。

本研究显示，观察组1年生存率高于对照组，间接证实上述观点，说明二者联合治疗有利于改善患者预后情况。

综上所述，醋酸戈舍瑞林联合比卡鲁胺可有效改善晚期PCA患者血清肿瘤标志物及排尿症状，且能提高1年生存率，治疗安全性较高。