胸腺法新联合纤维支气管镜肺泡灌洗治疗重症肺炎合并呼吸衰竭的效果

任 茂，谢 云，王天轶，韩丙超，高聪慧，刘晓虎，任建平，高秀华

肺炎是世界范围内常见呼吸系统疾病，其中重症肺炎占比约为8%[1]。重症肺炎常由一种或多种病原菌感染所致，终末气道、肺泡、肺间质等为常见发病部位，常表现为发热、咳嗽、咳黏稠痰、胸闷、呼吸困难，晨起时症状较重，本病起病急骤、病情危急、进展迅速、病死率高、预后差[2]。重症肺炎患者肺内炎性分泌物较多，肺换气功能异常及支气管梗阻，极易引起呼吸功能下降，从而出现呼吸衰竭症状甚至诱发心功能异常、肝肾功能不全、休克等，从而增加治疗难度甚至威胁患者生命。目前对重症肺炎合并呼吸衰竭患者通常予抗感染、化痰、吸痰、机械通气等治疗，以迅速缓解患者症状，但因全身抗生素治疗局部病灶血药浓度不足等原因常不能达到理想效果，部分患者甚至演变为耐药性肺炎，导致临床治疗困难[3]。近年，纤维支气管镜肺泡灌洗广泛应用于呼吸系统疾病的诊治中，该技术可深入肺组织深部，清除气道内炎性分泌物及微生物，畅通呼吸道，同时还可将抗生素直接应用于病变部位发挥作用，缓解临床症状，有效增强呼吸功能[4]。有研究表明，部分重症肺炎合并呼吸衰竭患者免疫功能低下，且多种免疫因子参与了其发病过程，若在治疗中加用免疫调节剂可提高患者免疫功能，改善患者临床预后[5]。胸腺法新为新型免疫调节剂，是由28个氨基酸组成的具有生物活性的多肽，耐受性良好，主要经刺激外周血淋巴细胞丝裂原，促进T淋巴细胞成熟，增加T细胞表面淋巴因子受体水平而发挥药效[6]。基于此，本研究将胸腺法新加入到重症肺炎合并呼吸衰竭患者的治疗中，旨在观察联合治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院2019年2月—2020年10月收治的重症肺炎合并呼吸衰竭97例，其中男61例，女36例；年龄49～71(58.02±11.89)岁；病程1～8(6.22±1.08)d；基础疾病：高脂血症15例，高血压病21例；肺部病变侧别：左侧56例，右侧41例；体质量指数17～26(21.13±2.44)kg/m2；治疗前急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)评分18～29(27.63±5.92)分；呼吸衰竭分型：Ⅰ型63例，Ⅱ型34例；病原菌类型：肺炎链球菌41例，金黄色葡萄球菌27例，肺炎克雷伯杆菌22例，其他7例。97例据治疗方法不同分为观察组49例和对照组48例。2组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组重症肺炎合并呼吸衰竭患者基线资料比较

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①符合重症肺炎[7]、呼吸衰竭[8]诊断标准；②有纤维支气管镜肺泡灌洗治疗指征；③年龄49～71岁，性别不限；④影像学检查示单肺病变；⑤呼吸衰竭分型Ⅰ～Ⅱ型；⑥治疗前APACHEⅡ评分≥18分；⑦对本研究使用药物不过敏者。

1.2.2排除标准：①伴心、肝、肾等其他器官严重功能障碍者；②伴自身免疫性疾病、凝血功能障碍、急性心源性肺水肿、心肌梗死、恶性心律失常、恶性肿瘤者；③非肺炎致呼吸衰竭者；④对本研究使用药物过敏者；⑤伴精神及认知功能障碍者；⑥对纤维支气管镜肺泡灌洗不耐受或有治疗禁忌证者；⑦预计生存时间<10 d者；⑧治疗依从性较差或中途转院者；⑨临床资料欠缺者。

1.3治疗方法 对照组予基础治疗联合纤维支气管镜肺泡灌洗治疗，观察组在对照组基础上加用胸腺法新治疗。

1.3.1基础治疗：所有患者入院后予祛痰、经验性抗生素抗感染、解痉、平喘、纠正水电解质紊乱等对症支持治疗，据患者病情行有创或无创机械通气。

1.3.2纤维支气管镜肺泡灌洗：治疗前禁食6～8 h，治疗时患者取仰卧位，2%利多卡因局麻，局麻成功后经鼻入路置入纤维支气管镜(广州云启医疗设备有限公司)，直视下送至病变部位，尽量清除炎性分泌物，毛刷刷取分泌物送检，后于气管段或亚段口处缓慢注入37 ℃灌洗液(糜蛋白酶4000 U+地塞米松10 mg+丁胺卡那400 mg或敏感抗生素+生理盐水100 ml)反复冲洗，每次5～20 ml，总量100～200 ml，后负压(<200 mmHg)吸引回收灌洗液，直至吸出液清亮，退镜。操作中需注意血氧饱和度(SaO2)应>0.80。每日治疗1次，连续治疗5 d。

1.3.3胸腺法新治疗：予注射用胸腺法新(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20133153)1.6 mg+0.9%氯化钠注射液1 ml皮下注射，每日2次，连用5 d。治疗5 d后比较疗效。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效[9]：显效：患者发热、咳嗽等症状消失，呼吸衰竭基本纠正，可自主呼吸，痰液病原学检查阴性，炎性因子和血气分析结果正常，影像学检查示肺部病灶基本消失；有效：患者发热、咳嗽等症状显著改善，痰液病原学检查阳性减弱，炎性因子和血气分析结果显著改善，影像学检查示肺部病灶大部分吸收；无效：患者发热、咳嗽等症状无改善，痰液病原学检查、炎性因子和血气分析等结果无改善，影像学检查示肺部病灶未缩小。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2血气分析指标：于2组治疗前后采集清晨空腹桡动脉血3 ml，应用血气分析仪检测动脉血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、SaO2，并计算PaO2/吸入氧浓度(FiO2)。

1.4.3肺功能指标：于2组治疗前后应用肺功能检测仪测定用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气量(FEV1)、呼气流量峰值(PEF)、第1秒用力呼气量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4.4炎性指标：于2组治疗前后采集清晨空腹肘静脉血5 ml，2000 r/min离心5 min取上清，采用酶联免疫吸附试验检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)，采用电化学发光法检测降钙素原(PCT)，采用免疫透射比浊法检测C反应蛋白(CRP)。

1.4.5免疫功能指标：于2组治疗前后采集清晨空腹肘静脉血5 ml，应用流式细胞仪测定T淋巴细胞亚群指标CD3+、CD4+和CD8+，并计算CD4+/CD8+。

1.4.6不良反应：比较2组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组重症肺炎合并呼吸衰竭患者临床疗效比较[例(%)]

2.2血气分析指标比较 治疗后2组PaO2、SaO2、PaO2/FiO2升高，PaCO2降低，且观察组PaO2、SaO2、PaO2/FiO2升高及PaCO2降低程度大于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组重症肺炎合并呼吸衰竭患者治疗前后血气分析指标比较

2.3肺功能指标比较 治疗后2组FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC均升高，且观察组高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 2组重症肺炎合并呼吸衰竭患者治疗前后肺功能指标比较

2.4炎性指标比较 治疗后2组TNF-α、PCT、CRP及IL-8水平降低，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表5。

表5 2组重症肺炎合并呼吸衰竭患者治疗前后炎性指标比较

2.5免疫功能指标比较 治疗后2组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+升高，CD8+降低，且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高及CD8+降低程度大于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表6。

表6 2组重症肺炎合并呼吸衰竭患者治疗前后免疫功能指标比较

2.6不良反应比较 2组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。2组不良反应均较轻微，未予特殊干预症状自行缓解或消失。

表7 2组重症肺炎合并呼吸衰竭患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

重症肺炎是呼吸系统急危重症，多发于肺泡、肺间质、终末气道等部位，以合并基础疾病、免疫功能低下的老年人群高发。重症肺炎是一种肺弥漫性炎症反应，痰液较多且黏稠，不易咳出，因存在通气量减少、肺组织炎性水肿渗出、代谢性酸中毒、肺顺应性降低及顽固性低氧血症等，多伴有呼吸衰竭、多器官功能障碍甚至感染性休克等，病情进展迅速、病死率较高[10]。重症肺炎合并呼吸衰竭的治疗较棘手，因患者通气状况不佳，呼吸肌力弱，气道分泌物多且黏稠，支气管易被炎性分泌物阻塞，予吸氧、祛痰、抗感染等常规治疗效果不理想，很难及时排出肺部炎性分泌物，且全身抗菌药物治疗局部病灶达不到理想血药浓度，病情易反复发作，加之炎性分泌物堵塞感染气道，也易发展为感染性休克。故对于此类患者，及时有效清除气道分泌物及痰栓，有效局部应用敏感抗菌药物，恢复患者通气功能十分重要。

研究发现，纤维支气管镜肺泡灌洗治疗重症肺炎合并呼吸衰竭患者，可有效减轻其呼吸衰竭症状，改善呼吸功能[11]。笔者回顾文献并总结纤维支气管镜肺泡灌洗治疗重症肺炎合并呼吸衰竭的优点如下：①可直视病灶，避免盲目吸痰损伤气道黏膜；②直达病灶，反复灌洗、吸引，有效清除深部肺组织炎性分泌物及痰栓，保障呼吸道通畅，改善呼吸功能及呼吸衰竭症状[12]；③可据药物敏感试验结果局部应用敏感抗生素有效抑制病灶炎症，提高病灶局部血药浓度，提升抗生素治疗效果[13-14]；④可反复多次进行；⑤利于降低病原菌耐药性及减少不良反应，节约医疗资源。研究表明，部分重症肺炎合并呼吸衰竭患者免疫功能低下，且多种免疫因子参与其发病过程，若治疗中加用免疫调节剂可提高患者免疫功能，改善患者临床预后[5]。

胸腺法新为新型免疫调节剂，近年被广泛应用于免疫缺陷病、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病及病毒等微生物感染性疾病的治疗中，耐受性良好，可增强T淋巴细胞分化与成熟功能，缓解病情及改善患者预后[15]。研究表明，胸腺法新是由28个氨基酸组成的具有生物活性的多肽，可影响淋巴细胞功能、细胞因子分泌，主要经刺激外周血淋巴细胞丝裂原，促进T淋巴细胞成熟，增加T淋巴细胞表面淋巴因子受体水平而发挥药效，具有增强机体免疫功能、抗肿瘤、抗凋亡等作用[16]。

重症肺炎合并呼吸衰竭患者肺泡表面活性物质分泌量减少，肺组织顺应性降低，肺部通气、血流比例失衡，致氧合功能障碍，造成血气分析指标失衡与肺功能损伤[17]。PaO2、SaO2、PaO2/FiO2、PaCO2、FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC是临床常用的血气分析及肺功能评价指标。本研究显示，治疗后2组PaO2、SaO2、PaO2/FiO2升高，PaCO2降低，且观察组PaO2、SaO2、PaO2/FiO2升高及PaCO2降低程度大于对照组；治疗后2组FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC升高，且观察组高于对照组。提示联合治疗有利于改善患者血气分析指标及肺功能。

炎症反应参与本病的发生、发展全程，炎症反应可导致肺泡上皮细胞不同程度损伤及肺通透性增加，最终引发肺水肿及微血栓，加重病情[18-19]。TNF-α是机体重要的炎性因子，由巨噬细胞分泌，参与机体免疫应答过程，可反映机体感染严重程度。IL-8是机体重要的内源性趋化因子，可参与炎症反应的级联放大效应。PCT由甲状腺C细胞分泌，可反映机体炎症程度。TNF-α、IL-8、CRP、PCT作为临床常用的炎性因子，与疾病感染程度密切相关，可有效反映感染性疾病患者炎症程度。本研究显示，治疗后2组TNF-α、PCT、CRP及IL-8水平均降低，且观察组低于对照组。提示联合治疗可有效减轻重症肺炎合并呼吸衰竭患者炎症反应，从而提高疗效。

本研究还显示，治疗后2组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+升高，CD8+降低，且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高及CD8+降低程度大于对照组；观察组总有效率高于对照组。提示联合治疗可明显提高重症肺炎合并呼吸衰竭患者免疫功能，进而提高临床疗效。分析产生上述结果的原因为，胸腺法新具有调节细胞免疫功能的作用，可促进胸腺内骨髓干细胞转化为T淋巴细胞或刺激CD4+等免疫因子产生。2组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义，且2组不良反应均较轻微，未予特殊干预症状自行缓解或消失。提示联合治疗安全性良好。

综上，胸腺法新联合纤维支气管镜肺泡灌洗治疗可提高重症肺炎合并呼吸衰竭患者疗效，改善血气分析指标及肺功能，有效抑制炎症反应，提高机体免疫功能，且安全性良好。