血清和肺泡灌洗液可溶性髓样细胞触发受体-1对成人呼吸机相关性肺炎诊断价值的Meta分析

杨 行， 许红梅， 马莎莎， 于俪超， 卢 洁

呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)是机械通气患者在气管插管48 h以后出现的肺部感染性炎症[1]。由于VAP的流行病学和诊断标准存在争议，其报道的发病率差异很大(5%～40%不等)[2]。VAP不仅发病率高，病死率也高。据报道[3]，与VAP相关的病死率约为10%。目前，VAP的诊断标准主要依靠临床表现及影像学检查等手段对患者进行综合评估，由于临床症状、体征及影像学检查大多缺乏特异性，容易出现误诊[4]，因此需要更客观的诊断指标。近年来，新型生物标志物诊断VAP的综合研究受到了广泛关注。可溶性髓样细胞触发受体-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1， sTREM-1)是免疫球蛋白超家族的成员，由中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞分泌，与炎症反应相关[5-6]。目前，已有研究[8]证实，血清和肺泡灌洗液中sTREM-1对VAP的早期诊断效果较好，受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.79、0.88。但也有研究[9-10]显示，血清和肺泡液中sTREM-1对VAP的诊断意义不大，AUC<0.6。故本研究采用Meta分析的方法对血清和肺泡灌洗液sTREM-1在成人VAP中的诊断价值进行综合评价，以期为成人VAP的诊断提供参考依据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网、万方数据库及维普资讯数据库，检索时间从建库开始截止至2022年3月1日。中文检索词：“可溶性髓样细胞触发受体-1/可溶性髓系细胞触发性受体1/sTREM-1/呼吸机相关性肺炎/VAP”，英文检索词：“soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1/sTREM-1/ventilator associated pneumonia/VAP”，以主题词和自由词相结合的方式进行检索。

1.2文献纳入标准和排除标准 纳入标准：①有关血清或肺泡灌洗液sTREM-1对VAP诊断价值的原始研究；②年龄≥18周岁；③结局指标为患者发生VAP；④语言为中文或英文。排除标准：①缺乏敏感度、特异度等评价指标及数据存在重复使用的文献；②文献综述、会议摘要；③无法获取全文及信息不全的文献。

1.3文献质量评价与数据提取 使用诊断试验质量评估工具QUADAS-2[7]对纳入文献进行质量评价。由两名课题组成员独立阅读全文完成文献质量评价与数据提取，意见出现分歧时，由两人共同讨论决定。

1.4统计学处理 使用RevMan 5.3软件、Meta-Disc 1.4软件和Stata 13.0软件进行Meta分析。计算合并敏感度、合并特异度、合并阳性似然比、合并阴性似然比、合并诊断比值比、绘制合并受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线并计算曲线下面积(area under curve, AUC)。进行异质性分析，若P<0.1或I2>50%则认为存在异质性，采用随机效应模型，反之采用固定效应模型，并对可能的异质性来源进行亚组分析。绘制漏斗图进行文献发表偏倚分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1文献检索结果 共检索文献598篇，其中中国知网64篇、万方数据库60篇、维普资讯数据库1篇、PubMed 377篇、Embase 48篇、Web of Science 45篇、The cochrane Library数据库3篇。去除重复文献62篇，阅读题目和摘要初筛掉479篇，对初筛后的57篇文献下载全文进行阅读。最终纳入文献29篇[8-36]，其中中文文献18篇，英文文献11篇。文献筛选流程见图1。纳入文献中共3107例患者，其中病例组1423例，对照组1684例。纳入文献的基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

2.2纳入文献的质量评价 采用RevMan 5.3软件使用诊断试验质量评估工具QUADAS-2对纳入文献进行质量评价，具体结果见图2。

图2 基于QUADAS-2的纳入文献的质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1 阈值效应分析 采用Meta-Disc 1.4软件计算敏感度对数与(1-特异度)对数的Spearman相关系数r及P值来判断有无阈值效应。血清sTREM-1的Spearman相关系数r=-0.200，P=0.411；肺泡灌洗液sTREM-1的Spearman相关系数r=-0.059，P=0.834，均提示无阈值效应，可以对敏感度、特异度等指标进行合并。

2.3.2 非阈值效应异质性检验 采用Meta-Disc 1.4软件合并血清sTREM-1敏感度异质性分析得I2=50.0%，P=0.0071，合并血清sTREM-1特异度异质性分析得I2=85.5%，P=0.0000。合并肺泡灌洗液sTREM-1敏感度异质性分析得I2=59.7%，P=0.0016；合并肺泡灌洗液sTREM-1特异度异质性分析得I2=83.6%，P=0.0000。所有指标I2>50%，说明纳入原始文献之间存在较大的异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。

2.3.3 合并效应量

血清sTREM-1诊断成人VAP风险的合并敏感度为0.79[95%CI(0.77，0.81)]，合并特异度为 0.73[95%CI(0.70，0.76)]，合并阳性似然比为3.31[95%CI(2.43，4.52)]，合并阴性似然比为0.28[95%CI(0.23，0.35)]，合并诊断比值比为12.88[95%CI(7.87，21.09)]，合并AUC为0.86。

肺泡灌洗液sTREM-1诊断成人VAP风险的合并敏感度为0.82[95%CI(0.78，0.85)]，合并特异度为0.78[95%CI(0.75，0.81)]，合并阳性似然比为3.49[95%CI(2.83，5.12)]，合并阴性似然比为0.27[95%CI(0.19，0.37)]，合并诊断比值比为14.81[95%CI(8.58，25.58)]，合并AUC为0.87。

结果显示，肺泡灌洗液sTREM-1诊断患者VAP的敏感度和特异度较高，具体见图3、4。

2.3.4 Meta回归分析及亚组分析

纳入研究均为前瞻性研究、血清和肺泡灌洗液sTREM-1诊断方法均为ELISA。因此，采用Meta回归分别分析血清和肺泡灌洗液sTREM-1可能异质性的来源，自变量选择如下：样本量(≤100例、>100例)、文章发表时间(≤5年、>5年)、第一作者国籍(国内、国外)、VAP诊断标准(国内指南、国外指南、不清楚)。结果显示，异质性来源于血清sTREM-1的发表年份、肺泡灌洗液sTREM-1的VAP诊断标准(P<0.05)，见表2。

表2 Meta回归分析异质性来源

分别对血清sTREM-1的发表年份、肺泡灌洗液sTREM-1的VAP诊断标准进行亚组分析，结果见表3。

图3 血清sTREM-1诊断VAP合并敏感度、合并特异度、合并比值比和合并ROC曲线图

图4 肺泡灌洗液sTREM-1诊断VAP合并敏感度、合并特异度、合并比值比和合并ROC曲线图

表3 血清和肺泡灌洗液sTREM-1诊断成人VAP的亚组分析

2.3.5 发表偏倚 采用Stata 16.0软件绘制Deek漏斗图对血清和肺泡灌洗液sTREM-1进行发表偏倚分析，结果显示，P值分别为0.147和0.101，均不存在潜在的发表偏倚，见图5。

图5 血清sTREM-1(A)和肺泡灌洗液sTREM-1(B)的漏斗图

3 讨论

VAP是机械通气的常见并发症，不仅延长患者的住院时间及增加患者痛苦，甚至导致患者死亡。因此，对其进行早期诊断十分重要。通常将肺活检的培养认定为VAP诊断的“金标准”，但由于该诊断标准是有创检查，易出现并发症，不易被患者接受，在临床上应用有一定困难。目前常用临床表现、影像学检查及血培养指标等作为VAP的临床诊断标准，但临床症状、影像学检查大多缺乏特异性。罗运山等[37]指出，采用上述指标进行VAP诊断的特异度为75%、敏感度为69%，而血培养指标的敏感度不足25%。因此，探索更加敏感的生物标志物以提高VAP诊断的敏感度和特异度已成为研究的热点[38]。

sTREM-1是由中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞分泌的一种炎症诊断指标[39]，目前研究多集中于血清、肺泡灌洗液中sTREM-1对VAP的诊断价值。田洪梅等[24]提出，血清sTREM-1可作为VAP早期诊断生物标志物，以17.12 pg/mL为临界值，诊断VAP的敏感度为87.1%，特异度为80.5%。Huh等[35]研究提出，肺泡灌洗液sTREM-1可以用于诊断VAP，以184 pg/mL为临界值，诊断VAP的敏感度为75.0%，特异度为84.0%，此研究结果也得到了国内研究的证实[19]。然而，有关血清和肺泡灌洗液sTREM-1对VAP诊断价值的结论并不一致，有研究[9-10]表明，血清和肺泡灌洗液sTREM-1对VAP的诊断价值较低，AUC<0.6。因此，本研究采用Meta分析的方法对血清和肺泡灌洗液sTREM-1在成人VAP中的诊断价值进行综合评价，结果显示，血清sTREM-1合并敏感度为0.79、合并特异度为0.73，肺泡液sTREM-1合并敏感度为0.82、合并特异度为0.78，这两种指标对VAP均有诊断价值，均可成为鉴别指标，但肺泡液sTREM-1的性能更好，说明在成人VAP诊断中肺泡灌洗液sTREM-1具有更好的诊断和鉴别能力。

AUC是反映诊断价值的重要指标，0.5≤AUC≤0.7诊断价值较低；0.70.9诊断价值较高。本研究中血清和肺泡灌洗液sTREM-1对VAP的合并AUC为0.86、0.87，说明两者对VAP均有中等的诊断价值。谭家余等[40]Meta分析指出，sTREM-1对VAP诊断的AUC为0.90，本研究低于该文献，可能是由于两项Meta分析的纳入人群有差异，本研究只纳入了成人患者，而该Meta分析文献纳入了包括新生儿等所有人群，并且部分研究纳入了非VAP的疑似患者，可能会夸大研究的效果。近年来，部分研究[41]发现，相比于单一指标进行疾病诊断，联合其他指标或者评估工具能显著提高诊断效能。有研究[19,27]将sTREM-1联合其他指标对VAP进行诊断，显示诊断效能比单一指标更高，这也为VAP的诊断提供了新的方法。

经Spearman相关系数检验结果发现，本Meta分析的异质性与阈值效应无关，并对非阈值效应导致的异质性进行了亚组分析，发现异质性与样本量、sTREM-1诊断方法及研究设计类型等无关，与血清sTREM-1的发表年份、肺泡灌洗液sTREM-1的VAP诊断标准有关系。从血清sTREM-1发表年份来看，5年内发表的文献合并敏感度、特异度分别为0.76、0.71，低于发表年份超过5年的文献，这可能是由于随着诊断技术的发展，诊断要求更加精准，5年内发表文献中出现阴性结果的研究随之增多，对敏感度及特异度的影响较大，从而导致异质性的发生。从肺泡灌洗液sTREM-1的VAP诊断标准来看，纳入文献的VAP诊断标准不一，未明确诊断标准的文献较多，占33.3%(6/18)，进行合并敏感度、特异度分析发现，未明确诊断标准的文献合并敏感度、特异度为0.70、0.74，低于明确VAP诊断标准的文献，这部分文献可能是由于VAP诊断标准的不一致，从而导致异质性。

本Meta分析虽然在充分纳入中英文相关文献的基础上，采用Meta回归和亚组分析方法评估异质性来源。但也具有一定局限性：①部分纳入文献的样本量较少，可能会影响结果的可靠性；②部分纳入文献VAP的诊断标准不同，也会造成不同程度的偏倚风险；③纳入文献虽然是中、英文文献，但部分英文文献也来自中国，可能存在一定程度的区域性偏倚。

本研究对血清和肺泡液sTREM-1对成人VAP的诊断价值进行了Meta分析，结果显示，两者均有一定的诊断价值，其中肺泡灌洗液sTREM-1的效果更佳。未来可以探索开展多中心、大样本的研究，使用肺泡灌洗液sTREM-1联合临床症状、体征、影像学检查结果等对VAP进行诊断，以提高诊断的敏感度和特异度。