卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗原发性肝细胞癌的效果观察

郭克锋

（河南科技大学附属黄河医院肿瘤科 河南 三门峡 472000）

原发性肝细胞癌是临床内科常见的恶性肿瘤，具有较高的病死率，是威胁人类生命安全最重要的恶性肿瘤之一。当前，临床治疗原发性肝细胞癌的方法主要是手术、化疗及放疗，通常在实施根治术后会继续进行放化疗，但易导致患者免疫功能降低，影响患者的生活质量。阿帕替尼是一种口服小分子抗血管生成药物，化学名N-［4-（1-腈基-环戊基）苯基］-2-（4-吡啶甲基）氨基-4-吡啶甲酰胺，其可以特异性地结合并抑制VEGFR-2 的表达，从而抑制内皮细胞增殖，抑制肿瘤血管生成，继而抑制肿瘤生长。随着免疫疗法的发展与靶向分子药物的不断开发，以程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1, PD-1）为靶点的免疫抑制剂类药物在肿瘤治疗中得到了广泛应用。卡瑞利珠单抗为一种人源化PD-1 阻断剂，能阻断PD-1 通路，可发挥抑制肿瘤增殖的作用，提高机体抗肿瘤免疫力。本文旨在探讨与观察卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗原发性肝细胞癌的效果，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年6 月—2021 年11 月河南科技大学附属黄河医院诊治的原发性肝细胞癌患者80 例，采用随机数字表法将患者分为卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗的治疗组与阿帕替尼治疗的对照组，每组各40 例。

治疗组男性22 例，女性19 例；平均年龄（57.82±1.58）岁；体重指数（22.18±0.29）kg/m；Child-Pugh 分级A 级31 例，B 级9 例；临床分期Ⅱ期22 例，Ⅲ期18 例。

对照组男性21 例，女性19 例；平均年龄（57.68±1.55）岁；体重指数（22.16±0.31）kg/m；Child-Pugh分级A级 32例，B级8例；临床分期Ⅱ期 32例，Ⅲ期8例。两组患者的临床分期、Child-Pugh 分级、体重指数、性别、年龄等比较，差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合原发性肝细胞癌的诊断标准，均有影像学（CT 检查）可测量的病灶，临床分期为中晚期；②预计生存期≥3 个月，首次肝癌患者；③临床资料完整；④年龄20 ～70 岁；⑤具有本研究使用治疗方法的指征，对本研究所用药物不过敏。排除标准：①妊娠与哺乳期妇女；②认知功能异常者；③合并有其他部位恶性肿瘤者；④心肺功能不全者；⑤凝血功能异常者；⑥有不可控制的高血压患者。

1.2 方法

两组患者均给予介入治疗，包括肝栓塞、射频消融、粒子植入治疗。此外，治疗组给予肝栓塞18 例、射频消融10 例、粒子植入12 例。对照组给予肝栓塞17 例、射频消融12 例、粒子植入11 例。对照组给予阿帕替尼治疗。每天口服阿帕替尼（国药准字H20140103，江苏恒瑞医药股份有限公司）500 mg，每个周期28 d，持续治疗2个周期。治疗组在对照组治疗的基础上给予卡瑞利珠单抗治疗，每天口服卡瑞利珠单抗（国药准字S20190027，江苏恒瑞医药股份有限公司）200 mg，每个周期21 d，持续治疗2 个周期。

1.3 观察指标

（1）所有患者在治疗前后进行CT 检查，采用GE Light speed 64 层螺旋CT 扫描仪（自带工作站），扫描参数：层厚2.5 mm，管电压108 kV，管电流150 mA，旋转时间O.5 s，扫描视野330 mm，准直32×1.2 mm，覆盖范围4 cm。经所有CT 图像均随机由两位具有≥5 年CT 诊断经验的医师进行判定。根据影像学观察情况把患者的疗效分为完全缓解、部分缓解、疾病进展、疾病稳定等4 个级别，（完全缓解+部分缓解）例数/组内总例数×100.00%=总有效率。（2）观察与记录所有患者在治疗期间出现的恶心呕吐、骨髓抑制、手足综合征、肾功能异常等毒副反应情况。（3）所有患者在治疗前后抽取空腹静脉血2 ～3 mL，在2 h 内分离上层血清后，采用酶联免疫吸附试验测定患者甲胎蛋白（alphafetoprotein, AFP）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199, CA199）含量。

1.4 统计学方法

2.结果

2.1 两组治疗后影像学疗效对比

治疗后， 治疗组影像学总有效率（87.50%）高于对照组（50.00%），差异有统计学意义（＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗后影像学疗效对比[n（%）]

2.2 毒副反应情况对比

治疗组与对照组治疗期间的恶心呕吐、骨髓抑制、手足综合征、肾功能异常等毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（＞0.05），见表2。

表2 两组患者治疗期间毒副反应情况对比[n（%）]

2.3 血清AFP 与CA199 含量变化对比

治疗后，两组的血清AFP 与CA199 均低于治疗前，且卡瑞利珠单抗组低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05），见表3。

表3 两组原发性肝细胞癌患者治疗前后血清AFP 与CA199 含量变化对比（± s）

3.讨论

原发性肝细胞癌发病急，且该病的预后差，转移率与复发率较高，病死率居高不下，患者生存时间较短。虽然化疗可以降低原发性肝细胞癌的5 年复发率及病死率，但许多患者依然需要经历疾病的复发和转移，因此需要选择更加合适的方法给予患者治疗。

阿帕替尼为我国完全自主研发的抗肿瘤新药，其主要通过高效抑制血管内皮细胞生长因子受体2 对肿瘤生长活性进行抑制。同时在人体内，阿帕替尼具有较高的生物利用度，且用药安全性高。本文结果显示，治疗后，治疗组影像学总有效率（87.50%）高于对照组（50.00%），差异有统计学意义（＜0.05）。治疗组与对照组治疗期间的恶心呕吐、骨髓抑制、手足综合征、肾功能异常等毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（＞0.05）。表明卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗原发性肝细胞癌能提高影像学疗效，且不会增加毒副反应的发生。从机制上分析，卡瑞利珠单抗为一种人源化抗PD-1 抗体，能与PD-1 受体相互结合，阻断PD-1 通路的激活，发挥T 细胞对肿瘤的免疫监视作用，从而持续发挥抗肿瘤效应。

原发性肝细胞癌的发生和发展与多种因素有关，一般发病时，患者体内的肿瘤标志物也会发生异常。AFP是由胎儿肝细胞及卵黄囊合成的糖蛋白，在胎儿血液循环中具有较高的浓度，AFP 在人体中可发挥免疫抑制、生长调节、运输功能等作用，与肝癌的发生和发展存在紧密的联系。CA199 属于细胞膜上糖脂质，属于一种低聚糖类抗原，其主要有消化道肿瘤细胞株进行分泌，在恶性肿瘤患者中呈高表达。AFP 与CA199 的表达水平能反应肝癌患者的疾病严重程度，也可用于患者的预后预测。本文显示，两组的AFP、CA199 均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。表明卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗原发性肝细胞癌能抑制血清AFP 与CA199 的表达。从机制上分析，卡瑞利珠单抗能结合T 细胞表达的PD-1 受体，在细胞因子与T 细胞增殖因子的生成过程中起到一定的抑制作用。同时卡瑞利珠单抗与其他常规化疗药物一起应用时，在影响药物过程中，对其活性起到有效的抑制作用，延缓常规抗肿瘤药物的耐药性，从而可持续抑制血清AFP 与CA199 的表达。

综上所述，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗原发性肝细胞癌能有效抑制血清AFP 与CA199 的表达，提高治疗效果，且安全性较好，值得临床应用。但本文仍存在一定不足：样本量较少，且没有明确的机制分析，还需今后进一步扩大样本量，进行深入观察证实。