血清乳酸脱氢酶表达水平在乳腺癌辅助诊断中的临床意义

胡永伟，白永颖，张靖华

（浙江大学医学院附属妇产科医院检验科 浙江 杭州 310006）

乳腺癌占女性恶性肿瘤的比例高达30%，其死亡数和发病数比率高达15%，大约6%的乳腺癌患者在就诊时存在远处转移，30%的早期乳腺癌患者会出现局部或远处复发。流行病学调查估计，2022 年中国大约将新增429 105 例乳腺癌病例，因乳腺癌死亡的病例将达124 002 例。探寻科学有效的乳腺癌病情相关指标对提高乳腺癌早期检出率及乳腺癌患者生存率具有积极意义。代谢重编程有利于糖酵解和乳酸产生,是癌症的标志之一。乳酸是调节细胞氧化还原稳态、能量底物分配和细胞内信号传导的必需代谢物，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）催化乳酸产生糖酵解终产物，在无氧糖酵解中起着核心作用。本研究旨在探讨LDH 在乳腺癌患者不同临床病理特征的变化，分析LDH 在乳腺癌辅助诊断中的临床价值，以期为LDH 在乳腺癌的辅助诊断、治疗监测提供参考。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年8 月—2021 年11 月浙江大学医学院附属妇产科医院收治的浸润性乳腺癌患者共252 例为乳腺癌组，选取乳腺良性病变患者584 例为对照组。乳腺癌组年龄26 ～84 岁，中位年龄50.50（44.00，58.00）岁。对照组年龄28 ～74 岁，中位年龄50.00（44.00，55.00）岁。乳腺癌组和正常组年龄比较，差异无统计学意义（＞0.05）。本研究通过了医院免知情同意申请并经浙江大学医学院附属妇产科医院伦理委员会批准（伦理审批号：IRB-20210315-R）。

纳入标准：①确诊为乳腺癌的女性患者；②年龄＞18 周岁；③经术后病理证实为乳腺良/恶性病变。排除标准：①术前采取药物、放疗或者化疗等治疗措施；②妊娠期、哺乳期女性；③合并或者曾患有恶性肿瘤性疾病、血液病、自身免疫性疾病、传染性疾病。

1.2 方法

所有研究对象在入院后及时抽取外周静脉血约3 mL置于真空采血管中，充分混匀后静置20 min，2 000 xg离心10 min，取上清液检测血清LDH 和糖类抗原153（carbohydrate antigen153, CA153）水平。LDH 检测使用贝克曼库尔特AU5800 全自动生化分析仪，CA153 检测仪器为罗氏Roche Cobas e801 全自动电化学发光免疫分析仪，上述仪器所使用试剂均为原装配套。CA153 以24 U/mL 为肿瘤标志物的临界值，超过临界值判定为阳性。所有操作均严格按照仪器标准操作程序进行。

1.3 观察指标

比较LDH 在乳腺癌组和对照组的水平变化及其在乳腺癌患者不同临床病理资料的关系并分析LDH 和CA153在乳腺癌的诊断意义。

1.4 统计学方法

2.结果

2.1 乳腺癌组和对照组患者的临床一般资料比较

乳腺癌组和对照组患者的年龄、是否绝经、烟酒史、初潮年龄比较，差异无统计学意义（＞0.05）；乳腺癌患者肥胖（BMI ≥28.0 kg/m）的比率高于对照组，正常体重（BMI：18.5 ～23.9 kg/m）比率低于对照组，差异均有统计学意义（＜0.05）；乳腺癌患者家族中患有乳腺癌的比率高于对照组，差异有统计学意义（＜0.05），见表1。

表1 乳腺癌患者临床一般资料比较

2.2 乳腺癌组和对照组LDH 的比较分析

乳腺癌组和对照组LDH 的水平分别为（169.04±33.02）和（160.70±28.08）U/L，乳腺癌组LDH 水平高于对照组，差异有统计学意义（＜0.05），见图1。

图1 乳腺癌组和对照组的乳酸脱氢酶水平比较分析

2.3 LDH 与乳腺癌癌患者不同临床病理资料的比较

乳腺癌的不同临床病理特征的分析结果提示，乳腺癌孕激素受体（progestogen receptor, PR）阴性患者的LDH 高于PR 阳性患者，差异有统计学意义（＜0.05）；分子亚型中，三阴性乳腺癌的LDH 高于其他三种分子亚型，差异有统计学意义（＜0.05）；在肿瘤大小方面，肿瘤直径＞2 cm 患者的LDH 水平高于肿瘤直径≤2 cm患者，差异有统计学意义（＜0.05）；晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者的LDH 水平高于早期患者（Ⅰ～Ⅱ期），差异有统计学意义（＜0.05）。然而在雌激素受体（estrogen receptor, ER）、人表皮生长因子受体（human epithelial growth factor receptor-2, HER-2）、Ki-67、淋巴结转移、远处转移方面，差异无统计学意义（＞0.05），见表2。

表2 浸润性乳腺癌患者不同临床病理资料的LDH 比较分析（± s）

2.4 LDH 诊断乳腺癌的意义评价

曲线分析表明，LDH 呈现了一定的乳腺癌诊断意义，其中ROC 的达到了0.568，高于CA153 的0.540，见图2。根据约登指数将LDH 的cut-off 值设为149.50 时，其灵敏度为71.83%，而乳腺癌患者中CA153 超过临界值数量仅为15 例，灵敏度仅为5.95%。

图2 乳酸脱氢酶诊断乳腺癌的受试者工作特征曲线

3.讨论

乳腺癌是女性死亡的第一大肿瘤，了解影响乳腺癌发生的机制对乳腺癌的早期预防具有重要作用。研究发现，乳腺癌组织中的有氧糖酵解速率高于提供肿瘤发生和转移所需的ATP、乳酸和合成代谢前体的邻近正常组织，而LDH 是有氧糖酵解过程中的关键酶，即使在没有氧气的情况下也能继续糖酵解，这种生物能量学特性不仅可以让癌细胞在缺氧等不利条件下存活，还可以使其增殖、侵袭和随后的远处转移，上述机理往往造成乳腺癌患者的乳酸脱氢酶在组织及外周血中高表达，本文结果与之一致。提示LDH 有可能成为诊断乳腺癌的辅助标志物。通过ROC 曲线分析，其中LDH 的AUC 达到了0.568，高于CA53 的0.540，呈现了一定的诊断价值。此外，LDH的灵敏度高达71.83%，远高于CA153 的阳性率（5.95%），因此LDH 对于目前常用的肿瘤标志物CA153 起到了良好的补充作用，进而达到早发现早治疗的目的。

乳腺癌是一种异质性疾病，肿瘤的大小、淋巴结状态、ER、PR、HER-2、Ki-67 表达参数、TNM 分期等已被开发用于制定治疗计划及评估患者预后。本文结果提示PR 阴性状态与较高水平的LDH 相关（＜0.05）。既往研究表明，血浆LDH 水平升高与各种肿瘤的不良结果有关。最近的一项荟萃分析证实高LDH 血浆水平与较短的无进展生存期和总生存期相关，乳腺癌的高LDH 值可能预示着较差的预后。本文结果进一步证明了PR 阴性状态可能导致了患者的不良预后。肿瘤的大小是决定临床分期的重要因素，也是判断预测以及治疗效果的一个重要指标。在肿瘤大小方面，肿瘤直径＞2 cm 患者的LDH 水平高于肿瘤直径≤2 cm 患者，差异有统计学意义（＜0.05）。乳腺癌的TNM 分期是影响患者预后的主要因素之一，因此，术前准确评估TNM 分期对乳腺癌患者尤其重要。目前，临床术前诊断乳腺癌TNM分期的方法包括穿刺活检、MRI、CT 及超声等，但是存在费时费力且费用高的缺点，寻找简单快速、易于使用、廉价且可重复的指标帮助临床医生区分乳腺肿瘤性质，预测相关临床病理特征具有重要意义。本文结果显示，LDH 在晚期水平高于早期水平，差异有统计学意义（＜0.05）。提示LDH可能在乳腺癌分期中存在重大价值，有可能可以成为区分早晚期的有价值指标。三阴性乳腺癌是一个异质性群体，约占所有乳腺癌的15 ～20%。它们的特点是缺乏ER、PR 和HER-2，在所有乳腺癌亚型中，三阴性乳腺癌的转移发生率最高，总生存率最低。本文结果显示，三阴性乳腺癌的LDH 高于其他三种分子亚型（＜0.05），因此LDH 是否可以成为一个有效区分乳腺癌分子亚型的标志物，但仍有待于后续扩大样本量研究。

综上所述，乳腺癌患者的LDH 升高，且LDH 的表达与乳腺癌患者PR 状态、分子亚型、肿瘤大小和TNM 分期相关，LDH 在乳腺癌中具有一定的诊断意义，其灵敏度高于CA153。因此LDH 可以用于对乳腺癌患者的诊断、病理特征分析、预后评估。