PR表达对氟维司群治疗ER阳性晚期乳腺癌患者无进展生存的影响

孙华阳 刘文颖 孙 刚

全球范围内，乳腺癌(breast cancer)为最多见的女性患者恶性实体肿瘤疾病之一，发病率居于女性恶性肿瘤之首，晚期治疗困难，易复发转移[1-2]。大多数乳腺癌患者的分子表型为雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性，因此阻断雌激素作用通路的内分泌治疗可以作为晚期乳腺癌的一线治疗，氟维司群作为雌激素拮抗剂，可通过阻断并降解雌激素受体起作用[3]。孕激素受体(progesterone receptor,PR)是乳腺癌雌激素受体信号途径中的重要分子，雌激素受体可调控孕激素蛋白合成，孕激素受体表达状态可影响雌激素功能[4]，且孕激素受体状态可影响患者预后[5]。雌激素受体阳性合并孕激素受体阴性的免疫表型是乳腺癌中的一个独特分类，尽管是同样是雌激素受体阳性，但其特征是具有更高的侵袭性行为及他莫昔芬药物抵抗，这一分类被归为Luminal B型肿瘤，具有更高的基因组不稳定性和增殖率[6]。通过总结前期的几项实验发现(PALOMA、MONALEESA和MONARCH)，多种药物联合氟维司群(作为二线治疗)在先前内分泌治疗期间发生进展的雌激素受体阳性乳腺癌患者中显示了有临床意义的疗效以及良好的耐受性[7-9]。尽管多项研究表明氟维司群的应用使部分乳腺癌患者受益[5]，但孕激素受体的表达状态对氟维司群治疗雌激素受体阳性的晚期乳腺癌患者无进展生存(PFS)的影响尚不明确,本研究欲探究孕激素受体表达状态对氟维司群治疗雌激素受体阳性的晚期乳腺癌患者临床病例参数、疗效、无进展生存率、不良反应发生率的影响，具体信息如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集了2017年4月至2020年4月就诊于新疆医科大学附属肿瘤医院的雌激素受体阳性并接受氟维司群500 mg治疗的晚期乳腺癌患者100例。每位患者均对本研究知情同意并签署知情同意书，收集患者临床资料并完成随访。将孕激素受体免疫表型为阴性的患者纳入观察组(50 例)，孕激素受体免疫表型为阳性的患者纳入对照组(50例)。观察组患者年龄37～80岁，平均(56.54)岁；其中浸润性导管癌29例，浸润性小叶癌6例，其他类型肿瘤15例；病变部位：左侧27例，右侧23例。对照组患者年龄31～74岁，平均(51.38)岁；其中浸润性导管癌33例， 浸润性小叶癌5例，其他类型肿瘤12例；左侧26例，右侧24例。两组患者年龄、疾病类型、病变部位等临床资料间不具有统计学意义，研究具有可比性(表1)。

表1 观察组与对照组基线数据比较/例

1.2 入选标准

纳入标准：①经病理检查确诊为雌激素受体免疫表型为阳性的晚期乳腺癌患者；②接受氟维司群治疗(500 mg)且配合度理想；③自愿参与研究并签署知情同意书；④临床资料完整且配合接受随访者。排除标准：①对本研究中应用的药物过敏的患者；②同时伴有其他部位原发恶性肿瘤的患者；③肝肾功能严重不全的患者者；④同时伴有其他非肿瘤性严重疾病的患者；⑤随访资料不全的患者。

1.3 方法

所有患者均予以氟维司群内分泌治疗(两组中患者应用药物为同一厂家相同剂量500 mg)。以开始应用氟维司群治疗为起始点进行术后电话随访调查，随访时间以患者死亡时间或失访者最后一次随访时间为准，截止时间为2021年4月1日， 随访率为100%，随访时间为1～48个月，中位随访时间为19个月。

1.4 评价指标

回顾性分析两组患者的临床病理资料；比较观察组及对照组治疗效果：参照实体瘤疗效评价标准[10]评估观察组及对照组患者临床治疗效果，完全缓解(CR)：病灶完全消失且无新病灶出现；部分缓解(PR)：病灶最大直径之和缩减大于百分之三十，且维持4周以上；稳定(SD)：病灶最大直径之和缩减小于百分之三十，或增加小于百分之二十；进展(PD)：病灶最大直径之和增加大于百分之二十或新病灶出现(不包括原病灶分裂)。客观有效率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%，临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%[11]。随访1年比较两组患者无进展生存期(progression free survival,PFS)：即开始应用氟维司群治疗至疾病进展或死亡的日期。不良反应比较两组患者应用氟维司群治疗期间不良反应的发生情况(恶心、呕吐、腹泻、厌食等)。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 病理特征

两组患者发病年龄Ki-67、远处转移等临床病理特征比较，差异无统计学意义，P>0.05，见表 2。

表2 两组患者临床病理特征比较(例，%)

2.2 临床疗效

观察组患者ORR(客观有效率)、CBR(临床获益率)较对照组略低，观察组PD(进展)高于对照组，具有统计学差异(P=0.043<0.05，表 3)。这一统计结果直接表明，PR阴性的乳腺癌患者应用氟维司群治疗有效率及获益率较PR阳性组低，进展率却明显增高。

表3 两组患者临床疗效比较/例

2.3 PFS

观察组患者PFS为(21.36)个月，对照组患者PFS为(22.82)个月，观察组患者PFS较对照组患者短，差异显著(图1)。结果表明，在应用氟维司群治疗的患者中PR阴性组生存期较PR阳性组明显缩短。

图1 两组PFS比较

2.4 不良反应

两组不良反应发生率对比，差异不具有统计学意义(P>0.05)，见表4。这一统计结果可能与样本量小发生率低有关，但数值上观察组不良反应的总发生率高于对照组。在应用氟维司群治疗过程中，这一结果一定程度显示出PR阴性患者发生不良反应的几率略高于PR阳性的患者。

表4 两组不良反应对比(例，%)

3 讨论

乳腺癌是女性发病率较高的恶性肿瘤，不同分子表型乳腺癌患者有着不同的预后与治疗方案。激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌是乳腺癌患者中的重要部分[12]，严重地威胁患者生命。大多数肿瘤学家认为，ER阳性肿瘤是最好分类，针对阻断、降低ER 表达不断努力；人表皮生长因子受体(Her-2)阳性的肿瘤可以通过 HER-2 阻断疗法进行抑制其恶性潜能及管理其表达；而三阴性乳腺癌是最差的类别，目前没有可以轻松阻断的靶标。鲜为人知的是，在雌激素受体阳性肿瘤中的雌激素受体阳性孕激素受体阴性亚型，其结局与三阴性乳腺癌一样差或更差[6]。内分泌是HR+晚期乳腺癌的主要治疗选择[13]，在以往的治疗中常应用芳香化酶抑制剂，但研究表明该药物存在耐药及药物抵抗作用，不良反应多效果欠佳[14]。

氟维司群是新型雌激素受体拮抗剂[15]，可与雌激素竞争性结合雌激素受体，有助于阻断转录激活区与配体结合，为雌激素受体的完全阻断剂[16]。在作为一线治疗药物时，对于既往未接受他莫昔芬或内分泌治疗且无内脏转移的患者，氟维司群在治疗ER阳性乳腺癌方面有明确的疗效，不良反应可耐受，其mPFS(中位无进展生存时间)明显延长[17]。氟维司群的作用机制有别于芳香化酶抑制剂，2017年乳腺癌CSCO治疗指南中明确指出，对于未经内分泌治疗及他莫昔芬治疗失败的绝经后乳腺癌晚期患者氟维司群可以作为选择性策略药物，亦可作为芳香化酶抑制剂治疗失败的雌激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者的基本策略药物[18]。早在2011年我国已批准氟维司群用于内分泌治疗后疾病进展的绝经后ER阳性的晚期乳腺癌患者的治疗，且其治疗效果得到广泛认可。各项研究表明，500 mg氟维司群应用于晚期乳腺癌时，其临床获益率显著高于250 mg氟维司群及其他芳香化酶抑制剂，且不良反应的发生率未见增加[16-19]，因此我们的研究纳入了应用500 mg氟维司群进行治疗的晚期乳腺癌患者。

雌激素受体与孕激素受体水平是评估预后,选择治疗方法的重要指标。孕激素受体属于甾醇激素受体家族，孕激素与孕激素受体结合后，可改变孕激素受体形成异质二聚体，增强受体磷酸化，结合激素反应元素，可目标基因启动因子相互作用，完成转录与蛋白质合成[4]。多项研究表明在雌激素受体阳性肿瘤中的雌激素受体阳性孕激素受体阴性亚型往往表现出比孕激素受体阳性更差的预后和更强的侵袭性[20]。St.Gallen共识中也强调PR在乳腺癌分类Luminal B型中起重要作用[21]。

本研究中发现，在应用氟维司群治疗的ER阳性晚期乳腺癌患者中，PR阴性组患者的无进展生存明显差于PR阳性组(P=0.037)，PR缺失对应用氟维司群治疗的ER阳性乳腺癌患者不良预后具有一定预测作用。这提示我们，需要对应用氟维司群治疗的PR缺失的ER阳性晚期乳腺癌患者需要进行更积极的治疗，同时一定程度的预测了PR阴性患者的不良预后。有研究表明，在ER阳性患者中，当PR表达缺失时，ER的免疫组化结果显示阳性也很可能是无效性表达，并不参与乳腺癌的发生过程[6]。Creighton等通过检测ER和PRmRNA的表达，证明当PR不表达或低表达时，患者将不能从他莫昔芬等选择性ER调节剂治疗中获益[22]。更有文献提出，PR缺失是接受化疗的重要指征，这类患者对化疗的敏感性远高于PR阳性的患者[23]。本研究中，PR阴性组出现不良反应的概率较PR阳性组间略高，但并未出现显著统计学差异，这可能与入组患者中不良反应的发生率较低有关，也可能与随访时间有限有关。在一定程度上提示了医生在患者应用氟维司群治疗时根据不同的孕激素受体表达情况，关注不同患者的不良反应发生率。

综上所述，PR表达缺失是提示应用氟维司群治疗的ER阳性晚期乳腺癌患者预后不良的独立因素,且PR表达缺失使得药物应用发生不良反应概率略增加。但由于本研究采取回顾性分析的形式，不可避免地存在一定的选择偏倚，且由于样本量有限，无法再进行细化或多重分层分析，限制了更加深入的探讨。因此，需要更大样本量、前瞻性的研究进一步验证本研究的结论。