积极营养支持对食管鳞状细胞癌放化疗患者近期疗效及免疫功能的影响

郑斯明，顾慧莹，吴启荣，胡冰霜，周嘉雄，李洪广，李民英

中山市人民医院胸部肿瘤放疗科，广东 中山 528400

60%~85%的食管癌患者存在不同程度的营养不良，居所有恶性肿瘤第一位[1]。近年来，食管癌患者营养治疗越来越受到重视，并制定了食管癌放疗患者肠内营养专家共识，明确了肠内营养的适应证及营养需求的标准[2]。有研究提出了食管癌患者放疗期间个体化肠内营养方案[3]，但由于放疗过程中可出现放射性食管炎，加重了患者吞咽困难，部分患者需短期补充肠外营养。为了提供更有效的营养干预，中山市人民医院放疗科成立食管癌营养支持小组，以达到营养需求标准为目标，动态调整营养方案，实施食管癌患者全程营养管理。本研究旨在探讨积极营养支持对食管癌放化疗患者体重、营养相关指标、免疫相关指标、放化疗完成情况、不良反应的影响，为食管癌患者同步放化疗期间的营养支持提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年11月至2020年12月中山市人民医院收治的不能切除的食管鳞状细胞癌患者的病历资料。纳入标准：①年龄18~75岁；②病理检查证实为食管鳞状细胞癌；③经多学科综合讨论不能手术治疗的Ⅱ~Ⅳa期初治食管癌；④体力状况（performance status，PS）评分0~2分；⑤心、肺、肾、骨髓功能正常，无放化疗禁忌证。排除标准：①肠道功能严重受损或肠内营养不能耐受；②消化道严重梗阻，无法经口进食也无法/不愿行营养管置管；③白蛋白＜30 g/L；④严重呕吐、消化道出血、肠梗阻；⑤重度营养不良，无法耐受放化疗。根据纳入、排除标准，共纳入66例不能切除的食管鳞状细胞癌患者，按干预方法不同分为对照组33例和观察组33例。两组患者临床特征及治疗前营养状况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1、表2），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

表2 两组患者治疗前的营养状况

1.2 干预方法

观察组患者接受积极营养支持。由临床医师、营养医师、营养护士等共同组成营养支持小组，营养护士进行营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）评价、监督记录和治疗后随访，营养医师和临床医师共同进行营养状况评估、营养方案制订和实施、营养治疗疗效监测、营养方案的动态调整和全程质量控制。营养护士在入院24 h内进行营养宣教及NRS 2002评分，营养师及临床医师对患者进行营养补充，包括口服营养、肠内营养和（或）肠外营养。患者的目标能量为每日30~35 kcal/kg，蛋白质1.5~2.0 g/kg，每天补充谷氨酰胺。口服补充或肠内营养者在自然饮食的基础上，根据患者吞咽程度、饮食结构和进食量不同，给予10~25 kcal/（kg·d）肠内营养制剂补充[3]。具体给予方案：①患者吞咽无梗阻或轻度梗阻，进食普通饮食，进食量较病前减少＜1/3，给予口服肠内营养制剂10~15 kcal/（kg·d）。②患者吞咽中度梗阻，进食软食或半流质饮食，进食量较病前减少1/3~2/3，给予口服或管饲肠内营养制剂15~20 kcal/（kg·d）。③患者吞咽重度梗阻，临床医师和营养医师根据患者体重变化、营养指标、营养评分、进食量及饮食结构，对肠内营养方案进行动态调整。治疗过程中出现严重吞咽困难者予以肠内营养或肠外营养。对照组由临床主管医师根据患者一般饮食情况和血液学指标，自行决定营养治疗方案。

1.3 放化疗方法

所有患者均采用调强放疗，放疗剂量分割/处方剂量：肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）60.0~66.0 Gy/28~30 f，临床靶区（clinical target volume，CTV）46.0~50.4 Gy/28~30 f。在放疗过程中至少完成4个周期化疗，每周铂类25 mg/m2+多西他赛25 mg/m2；放疗结束后，根据患者身体情况，行辅助化疗1~2个周期。

1.4 观察指标

①比较放疗前后两组患者体重、BMI情况。②比较放疗前后两组患者营养相关指标及免疫相关指标，包括血红蛋白、白蛋白、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。③比较两组患者放化疗完成率及客观缓解率。④比较两组患者治疗不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 体重、BMI及营养相关指标的比较

放疗前，两组患者体重、BMI、白蛋白、血红蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；放疗后，观察组患者体重、BMI均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组患者白蛋白、血红蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 放疗前后两组患者体重、BMI及营养相关指标的比较

2.2 免疫相关指标的比较

放疗前后，两组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 化疗前后两组患者免疫相关指标的比较

2.3 放化疗不良反应发生情况的比较

两组患者各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患者放化疗不良反应发生情况的比较

2.4 放化疗完成率、营养方式及近期疗效的比较

观察组与对照组同步放化疗完成率分别为64%（21/33）和42%（14/33），差异无统计学意义（P=0.110）。观察组与对照组放疗完成率分别为100%和97%，观察组中有4例（12%）患者需要降低化疗剂量，8例患者（24%）需要中断同期化疗；对照组中有6例（18%）患者需要降低化疗剂量，12例（36%）患者需要中断同期化疗。营养方式：放疗过程中观察组与对照组需要置入鼻饲管进行肠内营养的患者分别为14例和7例，需要配合静脉营养的患者分别为9例和12例。观察组与对照组患者的客观缓解率分别为79%（26/33）和73%（24/33），差异无统计学意义（P=0.720）。

3 讨论

食管癌是中国高发肿瘤，放疗是中晚期食管癌的主要治疗手段之一。由于肿瘤位置影响吞咽功能，50%的食管癌患者放疗前存在营养不良。由于放疗过程中出现放射性食管炎等并发症，放疗2周后超过80%的食管癌患者出现营养不良[4]，营养不良会降低患者的治疗耐受性，提高放疗后食管瘘的发生率，体重下降会增加放疗摆位误差，影响放疗精确度，进而影响疗效。食管癌患者营养不足是预后不良的独立危险因素[5]。尽管放疗技术在进步，但新的放疗方法并不能减少患者营养不良的发生[6]。因此，及时正确的营养支持治疗至关重要。

近年来食管癌患者放化疗的营养治疗越来越受到重视，吕家华等[7]在食管癌患者同期放化疗期间根据患者进食梗阻情况、进食量、饮食结构，给予个体化肠内营养，减少患者的体重下降，改善患者的营养状况。本研究虽然选择入组患者均为治疗前可进食或可置入鼻饲管肠内营养的患者，但由于入组患者有35%为Ⅳa期，重度吞咽困难患者达14%，放疗期间部分患者因吞咽困难加重、呕吐或腹泻反应，不能口服或置入鼻饲管，需短期内调整为肠外营养，因此有必要通过营养支持小组根据膳食调查和营养评分动态调整营养方案。Cong等[8]的一项前瞻性随机研究中，50例接受同期放化疗的食管癌患者被随机分为营养支持小组（NST组）和常规治疗组，结果显示，NST组患者放疗结束时各项营养及血液指标均优于常规治疗组，96%的NST组患者按计划完成治疗，而常规治疗组的完成率只有76%，研究结果表明营养支持小组的参与能提高患者的治疗耐受性。Qiu等[9]在食管癌同期放化疗进行全程营养管理的前瞻性研究中，共有85例患者完成了试验（营养支持小组45例，对照组40例）。两组患者的血清白蛋白和总蛋白变化存在显著差异，全程营养管理可以减少放疗不良反应，改善生活质量。本研究中成立营养支持小组，除了参考吕家华等[3]研究中的个体化肠内营养方案，部分患者还增加了肠外营养治疗，以达到目标量，本研究显示观察组中有更多的患者采用鼻饲管进行肠内营养支持，以便于达到目标量，从而减少静脉营养的需要。

营养干预可显著减缓食管癌放疗患者体重减轻[10]。本研究中，观察组放疗后体重丢失明显低于对照组，但两组患者除体重及BMI以外，白蛋白、血红蛋白等各项营养指标比较均无显著差异。分析原因可能是临床医师对营养支持的关注增加，对照组患者放疗过程中如出现明显进食减少，会给予短期口服营养及静脉营养。

本研究希望在规范的营养支持下患者的营养状况得以改善，减轻患者的不良反应，增加治疗的耐受性。放化疗过程中最常见的不良反应是骨髓抑制。本研究中虽然两组在骨髓抑制及完成情况方面无显著差异，但观察组出现3级以上的中性粒细胞减少患者例数较对照组少，显示营养状况较好的患者骨髓抑制发生率有降低趋势，观察组因不良反应致中断同期化疗的患者例数也较对照组有减少的趋势。

同步放化疗可诱导炎症的发生和免疫抑制，既往研究显示营养支持与更好的免疫反应有关。Sunpaweravong等[11]的研究纳入了72例放化疗食管癌患者，随机分为免疫营养配方组（精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸、谷氨酰胺）和常规营养配方组，发现治疗期间常规营养配方组C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）水平均高于免疫营养配方组，常规营养配方组CD3+、CD4+、CD8+、白细胞、中性粒细胞均较免疫营养配方组下降较多，但差异不显著。结果提示同期放化疗期间使用免疫营养配方可降低炎症因子水平。Chen等[12]回顾性分析了120例同期放化疗的食管癌患者，结果发现治疗结束时营养支持组患者的自然杀伤细胞、T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）和白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）水平均显著高于常规治疗组，提示营养支持可增强机体抗肿瘤免疫。本研究中两组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+差异不显著，但观察组患者CD4+/CD8+有升高趋势。分析原因本研究入组患者多为晚期，免疫功能低下，由于营养费用问题，本研究并未采用免疫营养配方，存在一些局限性。

本研究结果表明，对于食管癌放化疗患者，全程的营养管理有利于改善患者的营养状况和免疫状况，提高治疗的耐受性，食管癌营养支持虽然有共识但是有差异，各单位的全程营养支持方式和标准也在不断改进，期待更优的全程营养管理方式。由于疾病本身的不良预后及患者治疗依从性较差，配合积极营养支持治疗是否能提高患者的疗效仍需长期随访。