血清癌胚抗原、甲胎蛋白、人附睾上皮分泌蛋白4水平与非小细胞肺癌患者预后的关系

吕珊珊，豆亚伟，陈耀华，田伟，王宏涛

1 陕西省人民医院胸外科，西安 710068

2 空军军医大学第一附属医院西京医院心血管外科，西安 710032

中国肺癌的病死例数占所有恶性肿瘤病死例数的20%，受不良生活习惯、环境污染等因素的影响，肺癌发病率逐年增高[1]。肺癌又可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。NSCLC病情进展迅速，且侵袭性强，属于恶性程度较高的肿瘤，其发病率及病死率均居恶性肿瘤首位[2]。由于肿瘤增长速度快，且易发生远处转移，会严重威胁患者的生命健康。通过灵敏性高的检查方法，可提高NSCLC的早期诊断率，是改善患者预后、延长生存期的关键。

随着医疗检验技术的飞速发展，肿瘤标志物检测逐渐成为NSCLC的早期诊断手段。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是恶性肿瘤的肿瘤标志物之一，相关研究显示，其诊断肺癌的特异度较高[3]。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是一种酸性糖蛋白，诊断早期肝脏损伤的灵敏度较高，是诊断肝癌的关键指标之一[4]，但目前AFP与肺癌关系的研究较少。人附睾上皮分泌蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）最早由国外学者在人类附睾上皮中被检测出，是一种分泌型的小分子糖蛋白，有研究指出，NSCLC患者中血清HE4水平存在改变，对鉴别肺癌、肺结核有一定临床应用价值[5]。本研究旨在探讨NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平及对患者预后的评估价值，为临床评估NSCLC患者的预后提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月至2020年2月陕西省人民医院收治的NSCLC患者。纳入标准：①经免疫组化和病理学检查确诊为NSCLC[6]；②除肿瘤原发疾病外，无其他明显威胁生命安全的严重疾病，如严重心、肺、肝、肾功能不全或严重贫血等；③病历资料及随访资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并精神障碍，无法配合治疗。依据纳入和排除标准，本研究共纳入153例NSCLC患者作为观察组，其中男101例，女52例；年龄51~82岁，平均（68.72±5.46）岁。选取同期在陕西省人民医院进行健康体检的177例体检者作为对照组，其中男112例，女65例；年龄53~80岁，平均（69.47±5.71）岁。两组受试者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法

观察组入院第2天清晨抽取空腹静脉血3 ml，对照组受试者于体检当日清晨抽取空腹静脉血3 ml，置于未加抗凝剂的试管中，室温静置1 h，3500 r/min离心10 min，离心半径10 cm，分离血清，-80℃下保存待检。采用电化学发光法检测CEA、AFP、HE4水平，试剂盒由罗氏公司提供。

1.3 观察指标和评价标准

比较两组受试者血清CEA、AFP、HE4水平，分析其与NSCLC患者临床特征的关系。以查询病历资料、电话或门诊复查的方式对NSCLC患者进行为期2年的随访，随访时间截至2022年2月，比较不同CEA、AFP、HE4水平NSCLC患者的预后情况。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），评估CEA、AFP、HE4单独及联合检测对NSCLC患者预后的预测价值。正常参考值：CEA≤5 ng/ml，AFP为0~25 ng/ml，HE4为0~90 pmol/L。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；采用Cox比例风险回归模型分析NSCLC患者预后的影响因素；采用ROC曲线的AUC评 估CEA、AFP、HE4单 独 及 联 合 检 测 对NSCLC患者预后的预测价值；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CEA、AFP、HE4水平的比较

观察组患者血清CEA、AFP、HE4水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组受试者血清CEA、AFP、HE4水平的比较（±s）

表1 两组受试者血清CEA、AFP、HE4水平的比较（±s）

组别观察组（n=153）对照组（n=177）t值P值CEA（ng/ml）57.61±10.28 4.19±1.10 68.678＜0.01 AFP（ng/ml）425.34±84.26 5.78±1.45 66.250＜0.01 HE4（pmol/L）134.27±27.82 51.40±8.26 37.759＜0.01

2.2 不同临床特征NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比较

不同年龄、性别NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。临床分期为广泛期、有淋巴结转移、分化程度为低中分化、肿瘤直径≥2 cm的NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平分别高于临床分期为局限期、无淋巴结转移、分化程度为高分化、肿瘤直径＜2 cm的患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 不同临床特征NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比较

2.3 不同预后NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比较

随访2年，153例NSCLC患者中，生存112例，死亡41例，病死率为26.80%。预后死亡NSCLC患者的血清CEA、AFP、HE4水平均明显高于预后生存患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 不同预后NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比较（±s）

表3 不同预后NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平的比较（±s）

预后生存（n=112）死亡（n=41）t值P值CEA（ng/ml）43.98±7.12 94.84±18.91 24.253＜0.01 AFP（ng/ml）411.39±80.76 463.45±93.82 3.379＜0.01 HE4（pmol/L）117.48±25.39 180.14±34.46 12.225＜0.01

2.4 NSCLC患者预后死亡影响因素的多因素分析

临床分期为广泛期、有淋巴结转移、分化程度为低中分化、肿瘤直径≥2 cm、CEA水平升高、AFP水平升高、HE4水平升高均为NSCLC患者预后死亡的独立危险因素（P＜0.05）。（表4）

表4 NSCLC患者预后死亡影响因素的多因素Cox比例风险回归模型分析2

2.5 CEA、AFP、HE4单独及联合检测对NSCLC患者预后的预测价值

CEA+AFP+HE4检测预测NSCLC患者预后的AUC为0.917（95%CI：0.871~0.964），此时的灵敏度为0.954、特异度为0.969，均高于三者单独检测及CEA+HE4检测。（表5、图1）

图1 CEA、AFP、HE4单独及联合检测预测NSCLC患者预后的ROC曲线

表5 CEA、AFP、HE4单独及联合检测对NSCLC患者预后的预测价值

3 讨论

肺癌是全球范围内肿瘤相关病死例数最高的恶性肿瘤，其中NSCLC约占80%[7]。早期肺癌起病隐匿，多数患者难以及时确诊，确诊时多已经出现远处转移，影响化疗和放疗疗效。作为恶性程度最高的肺癌类型，NSCLC早期诊断对提高患者的生存率和改善患者的预后有重要作用。

肿瘤标志物是参与细胞恶变发生发展、浸润及转移过程的活性物质，存在于肿瘤组织及宿主体液内。肿瘤发生发展早期，血液中肿瘤标志物会出现不同程度的升高。目前，临床上已有几种肿瘤标志物用于NSCLC的早期发现和疗效监测，但特异度及灵敏度不理想，有一定的误诊率。本研究初步探讨CEA、AFP、HE4与NSCLC患者临床特征、预后的关系，以明确CEA+AFP+HE4联合检测在NSCLC诊断中的应用价值。

CEA最早在结肠癌中被发现，近年来已广泛应用于临床，在肺癌、胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤中均存在不同程度的阳性表达，在恶性疾病的诊断中有重要的参考价值[8]。临床多项研究显示，CEA是肺癌发生、发展过程中产生的一种糖蛋白，可反映肺癌细胞的生物学特性，在NSCLC患者病情进展中占据重要地位[9-10]。AFP是一种早期胚胎发育形成的糖蛋白，在低分化或高分化的肝癌细胞中则不表达，在医学界已达成共识，可作为诊断肝癌的特异性标志物[11]。有研究发现，AFP在NSCLC患者中高表达，且AFP浓度与患者的预后有关[12]。HE4中含有乳清酸性蛋白结构域，最早被发现在人附睾远端上皮细胞中高表达，因此又名附睾分泌蛋白E4、附睾主要特异蛋白E4等[13]。有研究显示，血清HE4在卵巢肿瘤诊断方面具有优势，提示血清HE4是一项对卵巢癌、子宫内膜癌有诊断意义的肿瘤标志物[14]。近年来有学者通过研究指出，

因素

β SEWaldχ P值RR 95%CIHE4在NSCLC组织中呈不同程度的高表达，这种高表达在早期NSCLC患者血清中能够检测到[15]。本研究结果显示，观察组患者血清CEA、AFP、HE4水平均明显高于对照组；且临床分期为广泛期、有淋巴结转移、分化程度为低中分化、肿瘤直径≥2 cm的NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平分别高于临床分期为局限期、无淋巴结转移、分化程度为高分化、肿瘤直径＜2 cm的患者。这一研究结果进一步证实了上述结论，表明在NSCLC发生发展的过程，均有CEA、AFP、HE4的参与。表明CEA、AFP、HE4可作为有前景的肿瘤标志物用于NSCLC的诊断及病情评估。

随访2年，153例NSCLC患者中，生存112例，死亡41例，病死率为26.80%。预后死亡NSCLC患者的血清CEA、AFP、HE4水平均明显高于生存患者，表明三者均与NSCLC患者的预后有关。ROC曲线分析结果显示，CEA+AFP+HE4检测预测NSCLC患 者预后的AUC为0.917（95%CI：0.871~0.964），此时的灵敏度为0.954、特异度为0.969，均高于三者单独检测及CEA+HE4检测。表明CEA、AFP、HE4联合检测的灵敏度及特异度均较好，有助于临床早发现、早诊断NSCLC，降低早期NSCLC的漏诊率，对早期NSCLC患者的治疗具有临床应用价值。本研究纳入的样本量较小，且随访周期较短，后续将扩大样本量、增加观察指标以进一步证实本研究结果，为CEA、AFP、HE4应用于NSCLC诊断、预后评估提供理论支持。

综上所述，NSCLC患者血清CEA、AFP、HE4水平均较高，三者与NSCLC患者的临床分期、淋巴结转移情况、分化程度、肿瘤直径均有关，三项指标水平升高不利于患者的预后，临床可通过CEA、AFP、HE4联合检测对NSCLC患者的病情、预后进行评估。