超声对类风湿性关节炎临床缓解期的评估价值*

李 静 红 华(通讯作者) 梁丹艳 王 芳 孙 冉

(内蒙古自治区人民医院超声医学科，内蒙古 呼和浩特 010017)

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以累及周围关节为主的多系统自身免疫性疾病[1]，病因不明，在我国发病率约0.2 %-0.4 %。该病多呈慢性反复发病，其特征是对称性侵袭性小关节炎，造成关节畸形并伴有关节外器官的损害。其病理特点为侵蚀性的关节滑膜炎，初期为滑膜充血、水肿、炎性细胞浸润，继而滑膜增生，富含血管的肉芽组织生长，向下侵蚀软骨及骨组织，导致关节面破坏缺损，早期即可造成关节的破坏，最终致关节畸形和功能障碍。随病程的延长，患者致残率明显升高，关节畸形和功能的丧失不仅严重影响患者的身体健康，降低生活质量，同时给社会和家庭造成巨大的经济负担，被称为不死的癌症。目前RA治疗的总体目标是改善关节肿痛的症状、控制疾病的进展、降低致残率、改善生活质量。早发现早治疗、及时有效的控制疾病的活动性是关键[2]，对转归和预后尤为重要。根治RA比较困难，尽快通过严格规范的治疗方案达到长期缓解是临床达标治疗首要追求的目标。但是即使处于临床缓解期仍有一大部分患者出现病情的反复，部分患者由于没有明显的关节肿痛，容易被忽视治疗和复查，但这个过程中骨破坏持续进展，造成不可逆的关节毁损，故在临床缓解期中严密监测疾病的进程、合理调整用药、及时发现并积极治疗是控制疾病复发和进一步关节破坏的关键[3]。临床缓解期要求每3-6 个月复查1次，如果治疗3个月疾病活动度改善<50%或者6 个月未达标，应及时调整治疗方案。由于RA治疗策略和管理的改善，使RA患者的预后在过去的20 年里有了很大的改善。达到缓解将防止与类风湿性关节炎本身高度相关的结构和功能损害。临床缓解的定义是炎症性疾病活动的显著体征和症状的缺乏，以及全身炎症的任何体征的消除。目前，关于缓解有一些争议，哪个才是真正的缓解?临床缓解是否意味着超声缓解?如何更准确简便的评估临床缓解？本研究对临床缓解期RA患者行手指关节的超声检查，旨在评估处于临床缓解期RA患者的炎症活跃性，为临床治疗提供更准确、便捷的影像学依据。报告如下。

临床资料

1 一般资料：选取2018年1月-2020 年7 月于我院就诊确诊为RA，经规范治疗后判定处于临床缓解期(临床缓解组)患者64 例。其中女40 例，男24例，年龄24-76岁，平均年龄为(55±11.2)岁。选取同期健康志愿者(对照组)65 例，其中女43 例，男22 例，年龄32-80 岁，平均年龄为(57±9.7)岁，病程1.5-20年，平均为(11±1.34)年。RA诊断标准参照2010年美国风湿病学会及欧洲抗风湿病联盟共同制定的RA诊断标准：①至少1个关节肿痛，并有滑膜炎证据(临床、超声或MRI)；②未分化关节炎中需排除其他疾病引起的关节炎症状和体征。满足以上2项必要条件，并有放射学典型RA骨破坏改变，可明确诊断为RA；③无放射学典型RA骨破坏改变者需进入RA分类评分系统，总评分>6分则提示为确定的RA。(2)排除标准：①合并其它结缔组织疾病；②合并恶性肿瘤或其它可影响关节运动功能的疾病。(3)RA临床缓解期诊断标准：①晨僵时间低于15分钟；②无疲劳感；③无关节痛；④活动时无关节痛或关节无压痛；⑤无关节或腱鞘肿胀；⑥血沉(魏氏法)女性<30 mm/h、男性<20 mm/h。符合≥5 条并至少连续2 个月为临床缓解期。以上判断由2名主治以上临床医师检查确定。所有患者均有完整的治疗及随访资料。

2 仪器与方法：应用PHILIPS EPIQ7超声诊断仪，选用7.5-10 MHz或8-18 MHz线阵探头、GE LOGIC-9 超声诊断仪并选用7.5-10 MHz线阵探头，选择肌肉骨骼条件，适当调节壁滤波、增益、深度及脉冲重复频率，使图像保持清晰，多普勒不出现伪彩为宜。患者双手平放于检查床，探头垂直于关节，依次观察1-5掌指关节和近端指间关节的掌侧，横切和纵切扫查；背侧检查时手指屈曲，指尖立于检查床，充分暴露掌骨头与近节指骨底、近节指骨头与中节指骨底；灰阶超声观察关节腔积液、滑膜厚度、骨侵蚀情况、有无肌腱及腱鞘炎，能量多普勒观察有无滑膜血管翳形成、滑膜血流分布情况并确定血流分级。同一患者以掌指关节和指间关节病损最重处为最终结果记录。能量多普勒判定滑膜血流分级中同一患者掌指关节及指间关节滑膜血流分级不同时记录最高分级。探查中避免加压，防止积液及滑膜受压变形。避免各向异性，在关节弯曲处采用较多量耦合剂以提高弯曲关节显示率。以上操作均由3 名主治以上超声科医师完成，共同讨论决定。

3 超声诊断标准：采用Szkudlarek等提出的半定量分级系统[4]。(1)关节腔积液分级：0级，未见积液；Ⅰ级，少量积液；Ⅱ级，明显积液，无关节囊膨隆；Ⅲ级，大量积液，有关节囊膨隆。(2)滑膜分级：0级，无滑膜增生；Ⅰ级，可见滑膜增生，不超过骨面最高点连线；Ⅱ级，增生滑膜超过骨面最高点连线，但不超过骨干；Ⅲ级，增厚滑膜超过骨面最高点连线，并延伸至少超过一侧的骨干。(3)滑膜血流信号分级：0级，关节内未见血流信号，Ⅰ级，增生滑膜内见2-3个点状或条状血流信号；Ⅱ级，滑膜血流较丰富，血流覆盖面积小于滑膜面积的一半；Ⅲ级，滑膜血流丰富，血流覆盖面积大于滑膜面积的一半。(4)骨侵蚀分级：0级，骨表面光滑，回声连续，未见骨破坏；Ⅰ级，骨表面不规则、回声不连续，但纵横切面均未见骨缺失；Ⅱ级，骨表面凸凹不平，纵横切面均可见骨缺失；Ⅲ级，骨缺损范围较大，多个缺损导致骨组织破坏明显。(5)腱鞘炎：在2个相互垂直平面可见增厚的腱鞘，可伴血流信号。

4 统计学方法：2组间的超声特征描述采用例数(构成比)描述，关节积液、滑膜厚度、血流信号、骨破坏为等级资料，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验；2组患者滑膜炎患病情况采用卡方(x2)检验。检验水准α=0.05，以P≤0.05为差异具有统计学意义。

5 结果：RA临床缓解组患者关节腔积液、滑膜厚度、滑膜血供、骨破坏情况均明显高于健康对照组，与对照组相比差异有统计学意义，P<0.05。RA临床缓解期患者Ⅱ、Ⅲ级关节积液占比分别为18.5%、7.7%，均明显高于健康志愿者。滑膜分级健康对照组0级为59人次，占90.8%，而临床缓解组滑膜增生0级者占比约58.5%，其中大约一半的临床缓解期RA患者存在关节滑膜的增生，且滑膜厚度明显高于健康对照组，Ⅲ级增生滑膜仅出现在RA临床缓解组。关于滑膜血流半定量分级情况，临床缓解组约27.7%检出滑膜血流，远高于健康对照组的3%，其中Ⅰ级血流占13.8%、Ⅱ级血流占7.7%、Ⅲ级血流占6.2%，均高于同期健康对照组。健康对照组未检出骨破坏者占比约86.2%，而临床缓解期RA患者超过一半(约53.8%)存在骨皮质的破坏，且破坏程度分级均为RA临床缓解期患者高于健康对照组，重度的骨侵蚀仅出现在RA临床缓解组。RA临床缓解组腱鞘炎发生率为23.1%，高于健康对照组的13.8%，但2组间比较无统计学差异，P>0.05。见表1。

表1 超声特征对比(n,%)

讨 论

RA是一种常见的以累及周围关节为主的多系统自身免疫性疾病。RA病理改变实质是浸润性的关节滑膜炎。临床研究显示2年内50%关节破坏，3年内70%出现关节破坏，是致残、威胁人类健康的重大疾病。约60%RA患者发病以手足的小关节为首发症状，同时手关节是RA最易、最终出现特征性畸形的部位，如出现腕关节强直、掌指关节尺侧偏斜、手指的“天鹅颈”和“纽扣花”畸形等，严重者关节周围肌肉萎缩导致功能障碍，往往使患者丧失劳动力[5-6]，极大影响患者的生活质量。经过治疗后，即使无明显症状，局部炎症反应及骨破坏情况仍可持续存在，根治困难，保守估计全世界患有类风湿性关节炎的患者高达100 万[7]。

2010年，美国风湿病学会和欧洲抗风湿联盟制定新的早期RA诊断标准，明确提出需要关节滑膜炎证据(包括临床证据或超声证据或核磁共振证据)，就此掀起了影像学研究RA的热潮。RA的影像学诊断常依赖于X线平片、CT或核磁共振。X线适用于观察骨质侵蚀、关节间隙的狭窄、骨质疏松和新骨的形成，但对软组织、滑膜分辨率较差，不能描述炎症的变化，且观察早期骨质破坏比较困难，据统计约有70%的RA患者早期X线未见明显异常[8]。CT对骨侵蚀及关节积液的判定较准确，但对软组织的分辨率较低，难以显示增厚的滑膜。目前核磁共振是诊断RA最有效的影像学方法，可以较全面的观察类风湿性关节炎关节积液、滑膜炎症、骨侵蚀等改变，但价格昂贵，不适于重复检查。随着超声技术的进步，高频超声成为诊断RA的重要方法。国内外多项研究表明，在检测RA基础病变如关节腔积液、滑膜炎、腱鞘炎等方面超声与核磁共振具有一致性，但其对骨侵蚀、骨髓水肿的显示不及核磁共振[9]。但超声检查便宜、敏感、特异、安全性高、可重复性强，可以辅助诊断RA、检测疾病活动度及评价疗效、预测疾病的复发。RA治疗的主要目的是使病情得到缓解，这意味着最大限度减低关节炎症的活动性以改善预后。目前判断疾病是否处于缓解期主要依靠临床症状、炎症指标、影像学检查。应用较为广泛的是疾病活动度评估方法：如DAS28评分、SDAI(简化疾病活动性指数)、CDAI(临床疾病活动性指数)等。但此类评分方法较复杂，同时即便评分正常，临床缓解和局部炎症仍然可能存在不一致性。治疗后处于临床缓解期的RA患者中，有很大一部分被影像学检查证实存在滑膜炎症和持续的骨质破坏，其临床复发率高。根据受检关节数目不同，应用高频超声评估主要有7 个关节评分、12 个关节评分、28 个关节评分、44 个关节评分、78 个关节评分等几种方法。为了简化和规范在 RA 患者的超声检查，国内外学者通过大量临床研究来尝试制定适当的滑膜炎得分测量系统。研究发现少关节组合的超声检查与 78 个关节组合超声检查高度一致性，且上述所有关节组合超声检查均能够很好的评估 RA 的疗效。Iwamoto[10]等研究发现，临床缓解期患者滑膜炎的好发部位依次是腕关节(51.2%)、膝关节(28.9%)和掌指关节(21.4%)，并且手部关节中以优势手最常发病，是全身关节受累的标志。故本研究以手指关节为研究对象评估临床缓解期的关节炎症。2003年Marcin Szkudlarek系统提出评估RA的超声半定量评分法，该方法简便实用，已经成为风湿科医师评价RA严重程度的主要参考指标，实用价值得到临床的认可。滑膜炎是RA的主要病理改变，滑膜增生是滑膜炎的可靠征象。灰阶超声图像表现为滑膜增厚，呈低回声，厚薄不均，可呈绒毛状结构或结节状凸向滑膜腔，不可移动、不能被压缩。滑膜炎可合并关节腔积液，超声表现为关节腔内无回声区，探头加压可变形或消失，这一征象可用于区别关节腔积液与增生的滑膜。Nguyen[11]等发现，在RA临床缓解期的1618 个患者中，84%有关节积液或滑膜增厚，表明临床缓解期患者广泛存在滑膜炎。本研究发现约38.5% 临床缓解期患者检出手指关节腔积液，且Ⅱ、Ⅲ 级关节腔积液比率明显高于健康对照组，分别为18.5%、7.7%。大约近一半(约41.5%)的缓解期患者仍存在增生的滑膜，其中Ⅰ 级为15.4%、Ⅱ 级为15.4%，Ⅲ 级为10.8%；而健康对照组级Ⅰ级占比约6.2%、Ⅱ 级占比约3.1%，未检出Ⅲ 级滑膜增生。临床缓解期增生滑膜分级均明显高于正常健康对照组，差异有统计学意义。本研究证实达到临床缓解的RA患者大部分存在亚临床滑膜炎，其中以滑膜增生为主，故达到临床低活动度的患者应该进行超声评估，以指导进一步的药物治疗。滑膜血管翳具有类肿瘤组织的特性，是引起关节病变、软骨破坏的主要原因及病理基础。新生血管的生成是形成和维持RA血管翳的重要因素。新生微血管数量的增加一方面使炎症细胞大量增生，另一方面为增生的滑膜提供营养。炎症的活跃程度可以通过观察血流信号的强弱来评价[12]。研究发现在接受正规治疗的患者中，如果超声发现滑膜丰富血流信号，即使临床症状缓解，也预示着短期内 RA 可能复发[13]。因此，通过超声检查滑膜血流信号较临床能更敏感地反映残余疾病活动度，利于制定下一步治疗方案。即使在临床缓解期，超声亦可检测到滑膜炎症，且可预测进一步的关节破坏，故超声可用于评价持续性关节炎症。超声检测滑膜厚度及血流的多寡可反映疾病的活动性。活动期滑膜呈现较均匀的低回声，血流信号丰富，多为 2-3 级；慢性期，滑膜多呈不均匀的高回声，血流信号多为 0-1 级。故一般滑膜越厚、血流越丰富，疾病活跃度就越高，预后越差，关节骨质破坏可能性越大。对该类患者应适当强化治疗，改善预后。Brown[14]等研究了102个接受传统治疗的RA患者，均经临床医师判断处于缓解期，对其手和腕部行超声检查后发现19% 的患者仍表现出影像学上进一步的关节损害。临床缓解但滑膜检出血供的RA患者随访12个月临床复发率高。无症状掌指关节能量多普勒检出血供者骨破坏进展的风险是未检出者的12倍。故临床医师对RA的治疗提出了更高的目标，即为临床缓解+超声缓解。能量多普勒未检出滑膜血供者复发仅10%，能量多普勒检出血供者复发风险增加4倍。临床缓解且能量多普勒未检出血供者可以减药，临床缓解且能量多普勒持续检出血供者需要继续积极治疗。故检测血流信号是决定是否继续治疗的关键因素。本组研究发现，27.7%的临床缓解期患者其滑膜仍检出血供，远高于健康对照组的3%，其中Ⅰ级血流占13.8%、Ⅱ级血流占7.7%、Ⅲ级血流占6.2%，均高于同期健康对照组，血流的存在提示患者炎症仍然活跃，复发风险较高，建议临床继续强化治疗，减缓减药速度。Ⅲ级滑膜血流在健康对照组未检出，说明滑膜血流覆盖率>50%关节区域的现象在健康人群中一般不易出现，也是超声诊断RA的一项间接可靠征象。RA发病的3个月内就可出现关节的破坏，一旦骨质破坏，很难逆转。骨侵蚀标志着RA患者关节受累，超声检测骨破坏程度可以揭示疾病的持久性和严重程度。2016年新的欧洲风湿性关节炎管理建议：在常规抗风湿药治疗失败或存在不良预后因素(如早期侵蚀性病变)的情况下，增加一种生物或靶向合成疾病修饰抗风湿药物。同时要求为了提供一份清晰完整的超声诊断报告证实存在骨侵蚀，必须在至少2个扫描切面上显示骨皮质不连续的图像证据。本研究探查骨质损害中要求探查切面为相互垂直的2个切面同时发现骨质的不连续和缺失，只有1个切面观察到骨质的缺失不能认定为骨质破坏。我们发现超过半数53.8%的临床缓解期RA患者被检出骨质的破坏，其发生率远远高于健康对照组的13.8%，且破坏程度分级均为RA临床缓解期患者高于健康对照组，重度的骨侵蚀仅出现在RA临床缓解组，健康对照组未检出Ⅲ级骨侵蚀。超声可以更敏感的检测到RA患者骨侵蚀，发现X线无法显示的早期的骨质破坏。腱鞘炎可以是腱鞘的单独病变，也可伴发肌腱病变。在RA患者中，肌腱损伤可能导致不可逆的身体残疾。炎症和肌腱损伤最常累及的是2、3、4指屈肌腱和腱鞘。超声表现为2个垂直平面均可见的腱鞘内环绕肌腱的低回声或无回声增厚组织，伴或不伴血流信号。本研究中临床缓解组腱鞘炎发生率为23.1%，高于健康对照组的13.8%，但2组比较无统计学差异。分析其原因可能是腱鞘炎与晨僵相关[15]。处于临床缓解期的患者晨僵时间缩短，症状明显减轻，腱鞘炎相应有所缓解。

超声检查便宜、敏感、特异、安全性高、可重复性强，可以辅助诊断RA、检测疾病活动度及评价疗效、预测疾病的复发[16-17]。即使在临床缓解期，超声亦可检测到滑膜炎症，且可预测进一步的关节破坏，故超声可用于评价持续性关节炎症[14]。