人造石相关矽肺合并肺结核与非结核分枝杆菌肺病28例临床分析

陈子丹 毛翎

人造石(artificial stone，AS)相关矽肺 (简称“AS-矽肺”)因病情进展快、并发症多、预后差，在国内外引起相关领域专家和学者的关注[1-3]。矽肺患者已被世界卫生组织(WHO)列为肺结核高危人群，其中Ⅲ期矽肺合并肺结核的比例高达40%～70%，因结核病死亡占矽肺总死因的34.25%[4]。近年，AS-矽肺合并肺结核和合并非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacterium，NTM)肺病患者很多。因此，笔者收集AS-矽肺合并肺结核与NTM肺病患者进行临床特征分析，以期为临床诊断和治疗提供参考依据。

对象和方法

一、研究对象

以2017年1月至2020年12月上海市肺科医院尘肺科收治的AS-矽肺合并肺结核与NTM肺病确诊患者为研究对象，其中包括合并NTM肺病的患者和合并肺结核的患者。

二、纳入和排除标准

入组标准：(1)年龄在18～75岁之间；(2)从事人造石英石板材切割、打孔、打磨等加工作业；(3)矽肺诊断符合《GBZ 70—2015职业性尘肺病的诊断》[5]，痰或支气管肺泡灌洗液病原学检查证实为分枝杆菌感染，肺结核的诊断符合《WS 288—2017 肺结核诊断》[6]，NTM肺病的诊断符合《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》[7]。

排除标准：合并恶性肿瘤或其他间质性肺病，以及需要长期服用糖皮质激素或细胞毒性药物的患者。

三、观察指标

根据门诊和住院病历收集患者性别、年龄、职业性粉尘暴露工龄、体质量指数(BMI)、是否有进展性纤维化团块(progressive mass fibrosis，PMF)、临床表现、病原学检查结果，重新读取胸部CT检查结果并记录，通过病历和电话随访获得患者治疗转归。

1.病原学检查：病原学检查包括痰液或支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)的细菌学检查(涂片荧光染色抗酸杆菌显微镜检查，分枝杆菌培养+菌种鉴定)和结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)分子检测。MTB分子检测采用传统实时荧光定量PCR检测和GeneXpert MTB/RIF检测。菌种鉴定采用生化鉴定法，包括对硝基苯甲酸(PNB)生长试验、28 ℃生长试验、耐热触酶试验，以及观察细菌生长速度、菌落形态和颜色。

2.免疫学检查：免疫学检查包括结核菌素纯蛋白衍生物(purified protein derivation of tuberculin，PPD)试验、血清结核抗体检测(TB-Ab)、γ-干扰素释放试验(QuantiFERON-TB，QFT)。其中任意一项检查阳性即为免疫学检查阳性。

CT扫描结果由两名影像科医生读片并记录。记录指标包括CT病灶形态、空洞数量、位置、洞壁厚薄(>4 mm为厚壁空洞，<4 mm为薄壁空洞)、空洞内壁是否光滑、空洞长径、与PMF的关系。

4.治疗转归：根据《上海市结核病防治管理技术规范(2021年版)》[8]和《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》[7]推荐的治疗方案，治疗中具体用药根据患者药物敏感性试验、药物不良反应等情况调整，待疗程结束，末次随访后进行考核。末次随访时间是2022年3月。

AS-矽肺合并肺结核转归：治疗有效包括治愈和完成治疗。(1)治愈：病原学阳性患者完成规定的疗程，在治疗最后1个月末，以及上一次的痰涂片或培养结果为阴性。(2)完成治疗：病原学阴性患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片或培养结果阴性或未痰检。病原学阳性患者完成规定的疗程，疗程结束时无痰检结果，但在最近一次痰涂片或培养结果为阴性。(3)治疗失败：痰涂片或培养在治疗第5个月末或疗程结束时的结果为阳性。(4)死亡：在开始治疗之前或在治疗过程中患者由于任何原因死亡。(5)失访：没有开始治疗或治疗中断连续2个月或以上。(6)疗程未结束。

AS-矽肺合并NTM肺病转归：治疗有效包括细菌学阴转、细菌学治愈、临床治愈和痊愈。(1)细菌学阴转：连续3次痰NTM培养阴性，每次间隔至少1个月，阴转时间以首次阴转的时间计算。若无痰则一次支气管冲洗液或灌洗液NTM培养阴性即为阴转。(2)细菌学治愈：在细菌学阴转后，连续多次NTM培养为阴性，直至抗分枝杆菌治疗结束。(3)临床治愈：抗分枝杆菌治疗期间临床症状改善，且持续至治疗结束，但没有细菌学阴转或细菌学治愈的证据。(4)痊愈：完成了抗NTM治疗疗程，且同时满足细菌学治愈和临床治愈的标准。(5)治疗失败：抗分枝杆菌治疗≥12个月，细菌学阴转后又出现培养同一种NTM 2次及以上阳性或培养一直不能阴转者。(6)细菌学复发：抗NTM治疗结束后，至少2次培养出和(或)分子生物学检测出与此次相同的致病性NTM菌株。必要时，可采用基因分型技术区分是复发还是再感染。(7)死亡：抗NTM治疗期间任何原因引起的死亡。(8)疗程未结束。

四、统计学处理

结 果

一、一般资料

28例患者均为男性，其中AS-矽肺合并NTM肺病患者和AS-矽肺合并肺结核患者均为14例。平均年龄为(43.5±10.4)岁，平均工龄为(8.3±3.4)年，吸烟指数为1.5(0.0，15.0)包年，BMI为20.8±3.4；24例患者存在PMF，占总例数的85.7%。

二、临床表现

28例患者临床表现主要为咳嗽、咳痰、气喘，发生率分别为92.9%(26/28)、89.3%(25/28)和64.3%(18/28)。其余症状包括咯血1例，胸痛2例，发热3例，消瘦5例，发生率分别为3.6%、7.1%、10.7%、17.9%。未发现盗汗和食欲下降患者。

三、病原学和免疫学检查

28例患者均进行痰液或BALF荧光抗酸杆菌涂片显微镜检查和分枝杆菌培养+菌种鉴定。AS-矽肺合并肺结核患者涂片阳性率为28.6%(4/14)，MTB分子检测阳性率为63.6%(7/11)，免疫学检查阳性率为40.0%(4/10)；AS-矽肺合并NTM肺病患者涂片阳性率为64.3%(9/14)， MTB分子检测阳性率为0.0%，免疫学检查阳性率为25.0%(3/12)。见表1。

红一、四方面军川西北会师后，针对西北地区民族构成特点，中共中央专门制定《关于少数民族中党的基本方针》，提出“争取少数民族在中国共产党领导下对于中国革命胜利前途有决定的意义。”红军进入甘南藏区，面临粮食奇缺的巨大困难，红军坚持执行严格的军纪，不仅逐渐取得沿途藏族群众的理解，而且还得到当地少数民族的支持援助。卓尼土司杨积庆为红军北上让出通道，“将曹日仓的麦粮暗中开放接济了过境的红军。当时这个仓设两个仓库，共装小麦四、五十万斤。红军走后，一个仓库内的粮食全部吃用完，另一个仓库里用去了多半仓。”[5]P141就是中国共产党领导红军执行民族政策的典型事例。

表1 28例AS-矽肺合并肺结核与NTM肺病患者病原学和免疫学检查结果 [例(构成比，%)]

14例NTM肺病患者除1例为快速生长型NTM(脓肿分枝杆菌)外，其余均为缓慢生长型NTM，包括鸟分枝杆菌复合群1例、堪萨斯分枝杆菌3例，其余未进行具体分型。NTM肺病患者未行药物敏感性试验。

14例肺结核患者中，5例MTB培养阳性。药物敏感性试验结果显示，1例为利福平耐药患者，1例为耐多药患者，3例为敏感患者。

四、影像学表现

28例患者胸部CT扫描主要表现为磨玻璃影、小结节影、斑片影、团块影和空洞，发生率分别为53.6%(15/28)、92.9%(26/28)、25.0%(7/28)、71.4%(20/28)和85.7%(24/28)。

AS-矽肺合并肺结核患者10例出现空洞，发生率为 71.4%，其中多发空洞占40.0%；空洞伴PMF者6例，均与空洞呈结合型表现。AS-矽肺合并NTM肺病患者均存在空洞，空洞发生率为100.0%，其中多发空洞占35.7%；空洞伴PMF者10例，其中6例与空洞呈结合型表现。AS-矽肺合并肺结核患者共计14个空洞，空洞均为内壁凹凸不平的厚壁空洞, 空洞长径为(2.3±1.1) cm；AS-矽肺合并NTM肺病患者共计20个空洞，薄壁空洞占55.0%，且70.0%的空洞内壁光滑，空洞长径为(2.6±1.1) cm；空洞好发部位均以两肺上叶为主，左右肺分布相似。见表2，3和图1～5。

五、治疗及转归

14例AS-矽肺合并肺结核患者中，治愈2例，完成治疗5例，治疗失败3例(其中1例为利福平耐药肺结核患者)，死亡3例(其中1例为耐多药肺结核患者)，失访1例。14例合并NTM肺病患者中，痊愈2例，细菌学治愈2例，治疗失败4例，疗程未结束5例，失访1例。见表4。

表3 AS-矽肺合并肺结核患者与AS-矽肺合并NTM肺病患者34个空洞特征

表4 AS-矽肺合并肺结核和合并NTM肺病患者治疗转归情况 [例(构成比，%)]

AS-矽肺合并肺结核患者和合并NTM肺病患者治疗有效率分别为58.3%(7/12)和4/8(排除失访和疗程未结束)；各发生气胸5例，发生气胸的比例均为35.7%。

将CT扫描病灶减少、空洞缩小或闭合等影像学改善征象作为治疗有效的必要条件，AS-矽肺合并肺结核患者和AS-矽肺合并NTM肺病患者治疗有效例数分别为6例和2例，治疗有效率分别为50.0%(6/12)和2/8。

图1～3 患者，男性，26岁，AS-矽肺合并NTM肺病，矽肺Ⅲ期。胸部冠状位、横断位和矢状位CT扫描显示，两肺广泛小结节影(细箭)，右肺上叶外带局部薄壁空洞(粗箭)

图4～5 患者，男性，56岁，AS-矽肺合并NTM肺病，矽肺Ⅲ期。胸部横断位、冠状位CT扫描显示，两肺粟粒结节影、磨玻璃影、大块纤维化(黑箭)和多发空洞(白箭)

讨 论

人造石英石板材因具有质地坚硬、耐高温、防腐蚀等优势，在家装行业中被广泛应用于厨房、浴室台面。人造石英石板材粉尘游离二氧化硅含量超过90%，作业时如不加强防尘、降尘和个人防护，暴露3～5年就可导致矽肺的发生[3,9]。AS-矽肺属于快进型矽肺，病情进展快，肺功能下降迅速，病死率高。动物试验和体外试验发现，二氧化硅粉尘对巨噬细胞的细胞毒作用是导致机体免疫力降低、易感结核病的重要原因[10-11]。

病原学检查是确诊分枝杆菌感染的金标准，但矽肺合并肺结核患者感染病灶被矽肺病所引起的纤维组织包裹，支气管狭窄、压迫、闭塞等造成分枝杆菌不易通过支气管排出，因此，矽肺合并肺结核患者痰菌阳性率只有10%～20%[12]。本研究显示，AS-矽肺合并肺结核患者涂片阳性率为28.6%，低于合并NTM肺病患者(64.3%)。矽肺合并肺结核影像学改变较单纯肺结核和单纯矽肺更复杂，本研究中AS-矽肺合并肺结核与合并NTM肺病患者胸部CT表现多样，主要包括磨玻璃影、小结节影、斑片影、团块影和空洞。无论合并肺结核还是合并NTM肺病，AS-矽肺空洞的发生率均较高，并且主要发生在肺上叶，空洞容易与PMF呈结合型表现。AS-矽肺合并NTM肺病空洞主要表现为内壁光滑的薄壁空洞。因此，在快进型矽肺合并空洞时，特别当抗结核治疗效果不佳时，内壁光滑的薄壁空洞要考虑为NTM肺病的可能。

近年，NTM病患病率在一些国家和地区呈上升趋势[13-15]，NTM肺病占NTM病的80%～90%，肺部NTM的分离率从1.3/10万人上升至22.2/10万人[16]。在中国福州地区NTM 肺病患者中，尘肺是支气管扩张和肺结核之后第三常见易感因素[17]。在美国，矽肺也是继囊性纤维化、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病之后的好发NTM肺病的肺部基础疾病[18]。NTM肺病具有与结核病相似的临床表现，本研究将AS-矽肺合并NTM肺病和AS-矽肺合并肺结核患者进行对比，也得到了相似的结论。涂片显微镜观察无法证实NTM，NTM肺病只能通过分枝杆菌培养和菌种鉴定或NTM分子检测才能确诊，NTM分子检测技术普及不够且价格昂贵，目前分枝杆菌培养和菌型鉴定仍是最广泛使用和较为敏感的方法。本研究所有NTM肺病患者也都是通过分枝杆菌培养和PNB鉴定得以确诊的。

AS-矽肺合并肺结核的化疗原则与单纯肺结核相同，但由于化疗药物不易透过矽肺结节，化疗方案除应采用多药联合外还应该延长疗程。本研究AS-矽肺合并NTM肺病患者和合并肺结核患者治疗有效率均较低，分别为4/8和58.3%，如同时考虑影像学改善和细菌学阴转，NTM肺病患者治疗有效率只有2/8。这除了与缓慢生长型NTM耐药性强、目前没有有效治疗药物有关外，也与快进型矽肺病情较一般慢性矽肺进展更快有关。笔者曾经对98例AS-矽肺患者进行观察，发现快进型矽肺胸部CT扫描出现进展平均需要0.8年，最短需要2个月[3]。高浓度矽尘吸入除了导致快进型矽肺，同时可引发多种自身免疫性疾病，如系统性硬化症、干燥综合征、类风湿性关节炎的患者屡见发生于快进型矽肺患者[19]。矽尘诱导的自身免疫功能失调一方面与矽肺的发生发展相互促进，另一方面给了条件致病菌——NTM以可乘之机。这可能是矽肺合并NTM肺病患者数增多、治疗困难的重要原因。

快进型矽肺患者合并肺部空洞时，除了考虑结核分枝杆菌复合群感染，也需根据空洞特征警惕NTM肺病的可能。重视肺结核与NTM肺病化疗的同时，快进型矽肺的抗纤维化治疗也是不容忽视的重要环节。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献陈子丹：收集病例资料、统计并分析数据、撰写论文；毛翎：审阅并修改论文、定稿