儿童关节结核误诊为幼年特发性关节炎五例临床分析

李妍 韩彤昕 朴玉蓉 毛华伟

世界卫生组织发布的最新全球结核病数据显示，2020年约有990万例新发结核病患者，其中儿童占11%。儿童结核病最常见的受累部位为肺部(约80%)，其次为淋巴结(67%)、脑膜(13%)、胸膜(6%)和肌肉骨骼(4%)[1-2]。约20%的儿童肺外结核累及骨关节[3]。幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)为儿童时期常见的风湿免疫性疾病，其临床上与儿童关节结核症状相似，都可表现为关节疼痛、肿胀、活动受限，伴或不伴发热，易误诊误治，增加患者痛苦，加重家庭及社会负担，影响疾病恢复。笔者通过分析5例误诊为JIA的儿童关节结核患者的临床资料，总结其临床特点及诊治过程，进一步加深临床医师对两病的认识；发现诊治要点、探索误诊原因，为减少临床误诊率提供诊治思路和诊治建议。

图1～3 14岁男童，误诊为与附着点炎症相关的关节炎。图1为骶髂关节CT扫描，可见双侧骶髂关节髂骨面及骶骨面多发骨质破坏；图2 为双髋关节CT扫描，可见右侧髋臼关节面骨皮质欠规则，多发骨质破坏，右侧股骨头较对侧略扁；图3为肺部高分辨CT扫描，可见右肺胸膜明显增厚，多发结节状肿大

资料和方法

一、 研究对象

采用回顾性分析方法，收集2021年4月1日至2022年4月1日北京儿童医院免疫科收治的5例误诊为JIA的儿童关节结核患者临床资料，包括性别、起病年龄、误诊时病程、结核病密切接触史、卡介苗接种史、首发表现、临床症状、实验室检查、影像学检查、治疗及转归等。所有患者病史资料均完整，且患儿监护人均对本研究知情同意。本研究已获得北京儿童医院伦理委员会批准([2022]-E-121-R)。

二、 诊断标准

1.JIA诊断标准：由2001年国际风湿病联盟(International League of Associations for Rheumatology，ILAR)将既往幼年类风湿关节炎、幼年慢性关节炎等统一更新命名，定义为年龄小于16岁，持续6周及以上的除外其他原因的关节炎[4]。

2.确诊关节结核[5]：需满足下列标准之一。(1)关节液或滑膜组织分离出结核分枝杆菌；(2)滑膜组织病理表现为干酪样肉芽肿或肉芽肿性炎症且抗酸染色阳性；(3)滑膜组织病理可见肉芽肿且关节液或滑膜组织以外的标本结核分枝杆菌培养阳性。

结 果

一、患者误诊至确诊过程

病例114岁男童，以右膝关节、双髋关节及双侧臀部疼痛为主要表现，症状出现1个月后外院门诊误诊为与附着点炎症相关的关节炎(enthesitis related arthritis，ERA)，未予治疗。2个月后患者出现发热、咳嗽、胸闷、乏力，炎性指标升高[包括C反应蛋白(CRP)和血红蛋白沉降率(ESR)]，就诊于北京儿童医院。骶髂关节及双髋关节CT表现提示双侧骶髂关节炎和右侧髋关节炎(图1～2)，结核菌素皮肤试验(PPD试验)和结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)均为阳性后行肺部高分辨CT检查，提示结核性胸膜炎(图3)。追问病史，患儿有结核病接触史，1年内体质量下降10 kg，诊断为儿童关节结核。予H-R-E-Z(H：异烟肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)方案治疗10 d后体温正常，15 d后咳嗽、胸闷、气短、乏力等好转，关节疼痛减轻，CRP下降。

病例28月龄男性幼儿，以左膝关节肿痛为主要表现，首次就诊于外院。结合炎性指标升高、PPD试验++，症状持续1年4个月，外院诊断为幼年特发性关节炎少关节型(oligoarticular JIA，OJIA)、结核感染。期间未行受累关节病原学检查，给予泼尼松(2个月)、白芍总苷胶囊、来氟米特、异烟肼(1个月)治疗，症状无好转。逐渐停用以上药物，换用双氯芬酸及益赛普治疗后左膝关节肿痛加重，不能行走。遂停用益赛普，继续口服双氯芬酸，并加用柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤等抗风湿药物治疗2年，症状逐渐加重转入北京儿童医院。患者入院后完善左膝关节MRI，提示左膝关节炎改变。PPD试验和T-SPOT.TB均为阳性。肺部高分辨CT扫描表现为原发性肺结核钙化期(图4～5)，进一步行左膝关节滑膜病理检查，可见片状肉芽肿、郎罕巨细胞，抗酸杆菌染色阳性，诊断为儿童关节结核。给予H-R-E-Z方案治疗后关节肿痛消失，但遗留关节挛缩和肌肉萎缩。

图4～5 8月龄男性幼儿，误诊为幼年特发性关节炎少关节型。图4为左膝关节MRI扫描，可见关节囊肿胀明显，左股骨及胫骨骨骺扁平，边缘不规则，股骨、胫骨及髌骨关节面软骨明显变薄、变性，胫骨关节面软骨局部缺失；图5为肺部高分辨CT扫描，可见纵隔多枚小结节状钙化

病例311岁女童，以左臀部及左髋关节疼痛为主要表现，伴间断发热、炎性指标升高。骶髂关节CT(图6)和MRI(图7)提示双侧骶髂关节炎并左侧关节面下骨质破坏。2个月后诊断为ERA，加用双氯芬酸、白芍总苷胶囊、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、益赛普治疗，左臀部及髋关节疼痛持续存在且逐渐加重。经免疫抑制剂及生物制剂治疗2个月后复查肺部高分辨CT扫描未见异常，骶髂关节CT和MRI扫描提示骨质破坏较前加重，左侧髂肌、臀中肌肿胀(图8～9)，但由于病变位置较深，损伤较大，取材困难，无法获取病灶处病原学及病理依据。复查PPD试验阴性，仅T-SPOT.TB为阳性，结核科会诊诊断为结核感染，调整方案为双氯芬酸联合H-R方案治疗后，观察疗效，监测影像学变化判断病因。治疗后患者关节疼痛减轻，症状好转，炎性指标恢复正常，复查骶髂关节CT(治疗10个月)和MRI(治疗21个月)，提示左侧骶髂关节骨质破坏较前修复，骨髓水肿明显好转，骨膜反应减轻(图10～11)。

病例412岁女童，以左膝关节、左踝关节肿痛为主要表现。左膝关节MRI提示关节积液，期间未行受累关节病原学检查，症状持续1年，外院误诊为OJIA。加用塞来昔布、白芍总苷胶囊、羟氯喹、甲氨蝶呤等抗风湿药物治疗7 d，期间英夫利西单抗静脉点滴1次。但关节症状持续加重，停用所有药物后就诊于北京儿童医院。收入院后行左膝关节CT扫描，提示骨质破坏严重、关节间隙窄、膝关节积液明显。完善PPD试验和T-SPOT.TB均为阳性，肺部高分辨CT扫描未见明显异常，左膝关节关节液穿刺检查显示抗酸染色阳性，诊断为儿童关节结核。予双氯芬酸联合H-R-E-Z方案治疗后关节疼痛减轻，但遗留关节挛缩和肌肉萎缩。

病例52岁男性幼儿，以发热伴双膝关节、双踝关节肿痛为主要表现，炎性指标升高，症状出现1个月后外院门诊误诊为OJIA，后未予治疗。症状逐渐加重后收住北京儿童医院。行关节X线摄影检查，可见多发骨质破坏、骨膜反应、关节软组织肿胀。完善PPD试验和T-SPOT.TB均为阳性。肺部高分辨CT扫描可见两肺弥漫分布均匀粟粒影，右肺门区及隆突下淋巴结钙化，提示血行播散性肺结核。追问病史，患儿有结核病密切接触史，诊断为儿童关节结核。予H-R-E-Z方案治疗后患者体温正常，关节肿痛减轻，但遗留关节挛缩和肌肉萎缩。

图6～11 11岁女童，误诊为与附着点炎症相关的关节炎。图6为患者起病时骶髂关节CT扫描，可见左侧骶髂关节髂骨面及骶骨面骨质破坏；图7为患者起病时骶髂关节MRI扫描，可见左侧骶髂关节压脂序列呈明显高信号，骨性关节面不光整，骶骨及髂骨关节面下可见片样不规则压脂高信号，边缘可见低信号边缘，左侧骶髂关节周围部分肌层压脂序列可见片样高信号；图8～9为患者经免疫抑制剂及生物制剂治疗2个月后骶髂关节CT和MRI扫描，可见左侧骶髂关节骨质破坏较起病时加重，与起病时比较，左侧骶髂关节压脂高信号较前范围略缩小，关节面下骨质破坏较前加重，可见骨膜反应；图10为患者抗结核治疗10个月骶髂关节CT扫描，可见左侧骶髂关节髂骨及骶骨关节面下片状骨质破坏区，部分骨质硬化，关节间隙宽窄不一，较图8有部分修复；图11为患者抗结核治疗21个月骶髂关节MRI扫描，较图9 相比，左侧骶髂关节骨破坏修复，骨髓水肿较前明显好转，骨膜反应减轻

二、患者临床特征(表1)

表1 误诊为幼年特发性关节炎的五例儿童关节结核患者临床资料

1.一般资料：5例儿童患者中，男性3例，女性2例；3岁以内起病者2例，10岁以上起病者3例。3例在起病后2个月内确诊，2例在症状出现后1年以上确诊。2例患者有结核病密切接触史。所有患者均接种卡介苗且卡疤呈阳性。既往体健，均无结核病病史，无免疫缺陷病及风湿性疾病家族史，无免疫抑制剂应用史。

2.临床表现：5例患者以发热(2例)和关节肿痛(3例)为首发表现；患病期间3例患者中高热。5例患者均为下肢大关节非对称性受累，4例患者累及膝关节，骶髂关节、髋关节、踝关节各有2例患者受累；4例患者为多关节损伤(≥2个关节)；均存在关节疼痛、活动受限，症状严重时出现跛行、蹲起困难；3例患者存在关节肿胀，可伴有晨僵，关节处皮温升高，局部发红；2例骶髂关节受累患者查体时同侧4字征阳性。

3.实验室检查：5例患者白细胞计数及免疫功能均正常，4例患者存在CRP升高及ESR增快。4例患者诊断JIA时PPD试验(++～+++)及T-SPOT.TB均阳性；另1例均为阴性，经治疗JIA 2个月后复查PPD试验仍为阴性，但T-SPOT.TB转阳。5例患者误诊为JIA时均未行受累关节的病原学检测，2例患者于我院住院期间行关节液检测，仅1例关节液抗酸染色阳性，另1例关节液抗酸染色未见异常，但关节滑膜抗酸染色阳性，并可见片状肉芽肿及郎罕巨细胞，故关节结核诊断明确。

4.影像学检查：5例患者均于确诊关节结核时行肺部高分辨CT扫描，3例存在结核改变(结核性胸膜炎、原发性肺结核钙化期、血行播散性肺结核)，2例未见异常。关节影像学检查(X线/CT/MRI)均可见受累关节多发骨质破坏，可见骨髓水肿、骨质疏松、关节积液、关节间隙变窄、滑膜增厚、周围软组织水肿。

5.误诊及治疗情况：5例患者中误诊为ERA 2例，误诊为OJIA 3例。3例患者给予JIA治疗，包括非甾体类抗炎药(双氯芬酸、塞来昔布)、免疫抑制剂(甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶)、生物制剂(益赛普、英夫利西单抗)、白芍总苷胶囊、泼尼松。3例患者给予JIA治疗后均出现关节症状加重，特别是应用生物制剂后。5例患者最终均在抗结核治疗后症状、炎性指标及影像学表现好转，但骨质破坏修复缓慢，3例遗留关节挛缩和肌肉萎缩后遗症。

讨 论

儿童关节结核与JIA症状上都可以表现为关节疼痛、肿胀、活动受限、皮温升高，伴有发热时可存在炎性指标升高，关节影像学可表现为骨髓水肿、关节积液、滑膜增厚、关节间隙变窄及骨质破坏，临床上不易鉴别，且二病治疗方法并不相同，误诊误治会给患者的身心带来极大痛苦，加重病情，增加经济负担，影响预后。本文通过分析5例误诊为JIA的儿童关节结核患者临床特点，为探索误诊原因和寻找降低误诊率的方法提供了临床资料。

儿童关节结核有两种不同的感染机制[6]。其一是在婴儿或非常年幼的时期未接触过结核病患者的儿童，关节处会形成原发性感染灶，出现多个渗出为主的病变。另一种是在原发性病变(肺或其他部位)出现后，结核分枝杆菌通过血行传播(继发性感染灶)至不同部位休眠。当宿主免疫力减弱时，这些静止的结核分枝杆菌就会在不同部位激活，形成单发/多发性关节炎。既往文献报道，2岁以内的儿童罹患结核病的风险更高[7]。本研究中，2例患者在3岁以内起病，起病年龄小，故对于婴幼儿出现关节病变，特别是骨质破坏的患者，应高度警惕关节结核可能；另有3例患者在起病后的1～2个月内误诊为JIA，认为当患者病史≤2个月且同时出现关节多发骨质破坏时，需首先除外关节结核；而对于病史长达1年以上且同时出现关节骨质破坏的患者，可考虑JIA，但若同时伴有PPD试验及T-SPOT.TB阳性，亦需警惕关节结核。5例关节结核儿童患者均接种卡介苗且卡疤呈阳性，且既往均无结核病病史、无免疫缺陷病史及免疫抑制剂应用史，3例无结核病接触史，提示即使患者有卡介苗接种史、卡疤阳性、既往身体健康、非免疫缺陷或免疫抑制状态、无结核病密切接触史，亦不能完全排除结核感染可能。

5例患者均为下肢承重大关节受累，均有关节疼痛及活动受限，可出现跛行，累及外周关节如膝踝关节时可出现肿胀、皮温升高、局部发红，与既往文献报道相符[8-11]。既往研究报道，骨关节结核以椎体受累最为多见(50%)，关节次之(20%)[12]，而外周关节又以髋关节及膝关节最常累及[1]，且多灶性病变占所有骨关节结核患者的5%～10%[13-14]，多部位外周关节受累较椎体受累更常见[10]，与本研究中5例患者累及最多的部位为髋关节及膝关节、4例多关节受累相符。另外，虽然有报道发现骨关节结核患者的发热多以低热为主[15]，但本研究中3例发热的患者均为中高热，考虑与患者体内炎症程度、年龄较小相关。关节结核还可以有乏力、消瘦、盗汗、体质量下降等结核中毒症状，但并不特异，JIA患者同样可以存在类似表现，且有文献报道仅1/3的关节结核患者会出现结核中毒症状[7]，故其对于诊断仅起到辅助作用。而对于合并肺结核的患者，还可出现咳嗽、胸闷、气短等呼吸道症状，需结合胸部CT进一步明确肺部病变情况。故认为，儿童关节结核可以表现为单个或多个下肢大关节非对称性炎症，伴或不伴发热、乏力、消瘦、盗汗、体质量下降、咳嗽等症状，与JIA从临床表现上容易混淆，为误诊的原因之一，需结合病史及其他检查进一步判断。

尽管既往文献报道有80%～96%的儿童关节结核患者的ESR>20 mm/1 h[16-17]，与本研究4例患者ESR增快且均>20 mm/1 h相符，但影响ESR水平的因素较多，感染及非感染性疾病均可导致ESR增快，故该指标不特异。当考虑诊断为炎性指标升高的非全身型JIA时，应与关节结核进行甄别。本研究中4例患者出现关节症状后行PPD试验及T-SPOT.TB检测均为阳性，但仍被误诊为JIA。这提示儿童骨关节外科临床医师对关节结核的认识不足，应加强相关鉴别疾病的知识培训，尤其是应高度重视PPD试验和(或)T-SPOT.TB阳性的关节症状患者，积极完善受累关节的病原学检查，并结合病史、临床特征、其他实验室和影像学检查及治疗反应进行综合评价[18]，有助于关节结核与JIA合并结核感染的鉴别诊断，防止误诊误治。

目前，鉴别两种疾病的金标准为关节液或病灶组织病原涂片抗酸染色、培养、病理、核酸检测[14]，应完善其中一种或多种以明确诊断。诊断JIA需要除外其他可以导致关节炎的疾病，进行病灶处病原学检测尤为重要。若病灶处结核分枝杆菌检测阳性，则应首先考虑关节结核，而非JIA合并结核感染。临床实践中有时会出现标本无法获取(如关节积液少、滑膜增厚不明显)、受累部位活检操作困难(如骶髂关节受累)、取样方式对儿童患者的损伤大或风险高、家长及患者不配合等因素，无法完成受累部位的病原学检查，这也是导致误诊的原因之一。此时需根据患者其他临床表现、辅助检查及疗效协助诊断，定期复查结核病相关检查及影像学检查，特别是在疗效不佳时需重新查找原因。

既往文献报道，不足50%的骨关节结核患者合并肺结核，多通过胸部CT扫描发现，仅有少数患者存在呼吸道症状[3]。虽然肺部为儿童结核病最常见受累部位，且多通过血行播散至关节，但关节结核的儿童患者不完全合并肺结核，也有孤立的关节结核报道[9-11, 18-19]，本研究结论与之相符。故认为，当胸部CT扫描正常但临床高度疑似时亦不能完全除外关节结核。关节结核影像学特征为关节旁骨质疏松、周围骨侵蚀及关节间隙变窄，称之为Phemister三联征[3]。本文中5例患者均存在受累关节骨质破坏，并有关节积液、滑膜增厚、骨髓水肿等改变，但这并不是关节结核特有的典型征象，仅从影像学方面难以与JIA相鉴别，是临床易误诊的又一原因。需结合患者其他情况综合分析。特别是对于存在骨质破坏的患者，应尽量完善病变部位病原学或病理活检，以明确诊断及鉴别诊断。

JIA总共有7种类型，每种类型的特点不同，但多误诊为OJIA[18,20]，且当患者为学龄期儿童、下肢大关节受累、伴有骶髂关节炎时不易与ERA区分。本研究患者涉及ERA及OJIA两种类型，可能提示儿童关节结核更易与这两种JIA相混淆，更应注意与关节结核的鉴别。除了JIA外，关节结核还应与化脓性关节炎、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、血液系统疾病、创伤等进行鉴别[15]。

既往研究发现，应用免疫抑制剂及生物制剂治疗的JIA患者结核病发生率为1.3%[21]，以肺结核最为多见，骨关节结核少见[22]。本研究中有3例患者行JIA治疗，病情均加重，可能提示肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂是加重关节病变的重要原因之一。故对于出现骨质破坏、临床上高度怀疑或不能完全除外关节结核时，临床应慎用生物制剂。而对于应用了甲氨蝶呤及TNF抑制剂的JIA患者，治疗过程中若发现结核病，则需要仔细分辨是因为使用免疫抑制剂继发的结核病，还是初始将关节结核误诊为JIA。此时，受累关节的病原学检测仍是鉴别的关键。关节结核主要通过多药联合治疗，可应用非甾体类抗炎药，患者应注意休息和加强营养。一旦关节炎症得到控制，应鼓励患者尽早进行关节活动以恢复其功能，必要时进行手术治疗[23]。预后主要取决于病史长短和骨质破坏严重程度[23-24]。治疗越早、骨质破坏越轻，预后越好。但长期的关节结核可能预后遗留关节挛缩和肌肉萎缩等后遗症[23]，对患者的后期生活质量造成严重损害，更加凸显该病早诊治的重要意义。

本文不足之处在于北京儿童医院免疫科于2021年4月新成立，仅收集了近1年内收治的既往误诊为JIA的儿童关节结核的5例患者，可能导致结论的外延性受到限制，在今后的工作中将进一步扩大样本量进行分析。

综上所述，儿童关节结核与JIA临床症状及影像学改变极为相似和缺乏受累关节病原学检查为主要的误诊原因。病灶处结核分枝杆菌的检测为鉴别两种疾病的金标准。若无法完成，需根据患者病史、临床表现、其他辅助检查及疗效综合分析判断，并定期复查监测。TNF抑制剂的使用是加重关节结核的重要原因，对于临床高度怀疑关节结核的患者应慎用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献李妍：论文撰写、数据整理和分析；韩彤昕：研究指导；朴玉蓉：数据采集；毛华伟：研究指导，论文修改