地舒单抗与唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移的临床效果

何清柳 刘维辉 蔡隆渤 阴煜明 黄庭芳

福建医科大学附属第二医院泌尿外科，福建泉州 362000

前列腺癌在全球男性的癌症中发病率处于第2位，死因为第5位[1]，同时是我国男性常见恶性肿瘤的第6位[2]。大部分前列腺癌患者确诊时处于晚期，特别是去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），常发生骨转移，容易发生骨折、脊髓压迫等骨相关事件（skeletal-related events，SREs）[3]，严重影响患者身体健康。因此，在坚持前列腺癌基础治疗的同时，骨转移灶的预防和治疗将是降低SREs的重要手段。部分骨转移患者使用双膦酸盐类药物（如唑来膦酸）后效果欠佳，因此骨靶向药物（如地舒单抗）的需求明显增加[4]。本研究就地舒单抗与唑来膦酸对前列腺癌骨转移的临床疗效进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020年1月至2022年3月就诊于福建医科大学附属第二医院的前列腺癌骨转移患者，共18例，均为汉族男性，均有骨痛。根据患者治疗方案分为两组，每组各9例。唑来膦酸组：年龄55～86岁，平均（71.67±9.35）岁；地舒单抗组：年龄64～86岁，平均（75.00±6.98）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：活检或手术标本病理符合前列腺癌的诊断标准者；全身骨扫描确诊骨转移者；生存期预计1年以上者。排除标准：有严重心血管疾病者；有严重肝肾功能不全者。

1.3 方法

两组均行基础内分泌治疗方案：注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球（北京博恩特药业有限公司，国药准字H20093809），用法用量：3.75 mg，皮下注射q28d；醋酸阿比特龙片（江西山香药业有限公司，国药准字 H20193276），用法用量：1000 mg，口服 qd。

唑来膦酸组：唑来膦酸注射液（扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，国药准字H20183098），用法用量：5 mg，静脉滴注q28d。

地舒单抗组：地舒单抗注射液（Amgen INc.，注册证号：S20190025），用法用量：120 mg，皮下注射q28d。

1.4 观察指标及评价标准

治疗12周后，随访如下指标。①骨痛加剧次数：每月出现需要加用阿片类药物镇痛的骨痛次数；②血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；③不良反应：临床表现为无其他原因的消化道症状、过敏、低钙血症、颌骨坏死、骨折、肾功能异常等；④依从性：患者按时再次接受原治疗方案的意愿等级；Ⅰ级：0～1分，Ⅱ级：2～5分，Ⅲ级：6～7分，Ⅳ级别：8～10分。量表信度系数为0.879。依从性分度为：一般（Ⅰ、Ⅱ级），良好（Ⅲ、Ⅳ级）。依从良好率=良好例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

运用SPSS 25.0统计学软件分析数据，计数资料用[n（%）]表示，采用Fisher精确检验，计量资料用均数±标准差（）表示，行t检验，P＜ 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后骨痛加剧次数比较

治疗前，两组骨痛加剧次数比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗12周后，地舒单抗组的骨痛加剧次数明显小于唑来膦酸组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后骨痛加剧次数比较（次，x ± s）

2.2 两组治疗前后血清ALP水平比较

治疗前，两组的血清ALP水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗12周后，地舒单抗组的血清ALP水平明显小于唑来膦酸组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血清ALP水平比较（mmol/L，x ± s）

2.3 两组不良反应比较

治疗12周后，不良反应主要表现为无其他原因引起的恶心及肾功能不全，其中地舒单抗组出现恶心2例，不良反应总发生率为22.222%；唑来膦酸组出现恶心2例，肾功能不全1例，不良反应总发生率为33.333%，两组差异无统计学意义（P=1.000）。

2.4 两组依从性比较

治疗12周后，对两组患者依从性进行比较，地舒单抗组较唑来膦酸组更佳，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组依从性比较

3 讨论

我国前列腺癌患者早期大部分无明显临床症状，出现症状确诊时常伴有骨转移。前列腺癌骨转移打破骨形成与骨吸收间的平衡，影响骨重塑，常引起SREs[5]。由于去势治疗贯穿转移性前列腺癌治疗全程，SREs的发生也涉及整个治疗过程，严重影响生活质量，加重经济负担[6]。因此，在临床中积极治疗前列腺癌的同时，需要积极治疗骨转移，防治SREs[7]。大部分前列腺癌骨转移灶为成骨性改变，少部分混合溶骨性改变，研究表明，溶骨抑制后可抑制成骨病理性改变[8]。NCCN、CACA-GU、CSCO-PC等国内外权威指南均推荐对于CRPC骨转移患者，使用唑来膦酸或地舒单抗[9]。

唑来膦酸作为双膦酸盐类经典代表药物，骨亲和力强，可通过破骨细胞、生长因子、血管内皮生长因子、免疫系统、甲羟戊酸途径等多个方面诱导成熟破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收[10]。地舒单抗是一种骨吸收抑制剂，作为一种全人源单克隆抗体，它能特异性结合核因子κB受体活化因子配体，减少其与核因子κB受体活化因子的结合[11]，模拟护骨素作用，抑制破骨细胞激活，降低骨吸收活性，抑制生长因子释放和肿瘤增殖，使骨密度增加，减少骨折发生机会[12]。同时地舒单抗还可以与前列腺癌细胞上的RANK结合，抑制肿瘤增殖和转移[13]。与双膦酸盐类对比，地舒单抗在骨密度增加上优势显著，安全性未见明显降低[14]。临床试验表明，相对于唑来膦酸，使用地舒单抗的CRPC患者可延长首次SREs以及骨转移时间，同时改善无骨转移生存率[15]。特别是双膦酸盐药物对肾脏有一定的毒性作用，会增加急性肾功能不全发生风险，需根据肾功能调整剂量[16]，前列腺癌骨转移患者若合并严重肾功能不全，无法使用双膦酸盐类药物，可优先选择对肾功能损害小的地舒单抗，且无需调整剂量[17]，这主要是由于地舒单抗通过特异性网状内皮系统代谢，不经肾脏代谢[18]。

本研究结果提示，相对于唑来膦酸组，地舒单抗组的骨痛加剧次数明显减少，这与von等[19]的研究结果一致，说明地舒单抗对骨骼的保护作用更佳，可有效减少骨痛。在ALP方面，相对于唑来膦酸组，地舒单抗组的ALP明显降低，这提示地舒单抗对骨转移灶有明显改善作用[20]，说明地舒单抗对肿瘤骨转移的抑制作用更好。在不良反应方面，相对于唑来膦酸组，地舒单抗组未见明显肾功能损害和血清钙降低，这提示地舒单抗对肾脏不良反应小[21]，说明地舒单抗对肾功能损害小；同时未见血清钙明显降低[22]，这可能是地舒单抗用药评估时间不足，有待进一步延长研究时长再评估。在依从性方面，地舒单抗组较唑来膦酸组更佳，这很可能是由于地舒单抗疗效显著，副作用小，而且给药方式更方便，这与Qian等[23]的研究结果一致。

综上所述，地舒单抗在治疗前列腺癌骨转移患者中可明显减少骨痛加剧次数，显著降低ALP，临床疗效显著；同时其对肾损害小，安全性好，使用方便，依从性更高。但本研究仍存在局限性，需充分改进，如增加研究对象数量，增加样本量，使结论更加可靠；延长研究时程，充分评估临床疗效和副作用，使结论更加充分；联合多中心研究，减少地域差异，使结论更加普适等。随着地舒单抗的临床应用增加，其在前列腺癌骨转移患者的作用机制、临床疗效、安全性等各方面将进一步深入，与前列腺癌的其他治疗方案的联合应用将不断使患者获益，甚至药物的更新升级将进一步加强。